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从“保守治疗”到“治愈性治疗”，免疫联合放疗为IV期和远处转移肿瘤患者带来新的希望
▌ 导语：
昨天，质子中国发布了《MD安德森立体定向放射外科联合PD-1抗体（I-SABR）治疗肺癌临床试验开始患者招募！》一文，为国内广大患者提供了一个寻求立体定向放射外科治疗联合免疫综合治疗的途径。在光子联合免疫治疗不断为医生和患者带来惊喜的同时，粒子（质子、重离子）与免疫治疗这两种肿瘤治疗的新贵治疗方法联合使用也成为关注的焦点。
不久前，来自日本国立放射科学综合研究所、意大利Trento基础物理与国家核物理应用研究所、美国布朗大学Alpert医学院等国际知名科研机构与医学院的专家对粒子治疗联合免疫治疗的免疫调节机制进行了综合分析，编辑精选了以下内容：
▌ 放射线与肿瘤
X线对肿瘤细胞的杀伤主要基于直接损伤和间接损伤双重机制。直接杀伤是放射线直接导致DNA单链或双链断裂，如果细胞不能修复损伤，就会凋亡或坏死；间接损伤是指在束流传递路径上产生氧自由基，导致进一步局部损伤。
粒子放射治疗（particle radiotherapy，PRT）的研发已经有超过70年的历史，目前临床上最常用的粒子放射治疗方法是质子治疗和碳离子治疗。与传统X线相比，粒子的Bragg峰特性能够让放射线入射剂量更低，出射剂量几乎为零，扩展Bragg峰的引入让粒子束大部分能量在肿瘤部位释放。除了剂量分布的优势，碳离子的高线性能量传递（LET）优势还能够加强肿瘤细胞双链DNA损伤，碳离子的LET为光子的2-3倍，结合其剂量分布优势，碳离子的肿瘤杀伤效果不依赖于细胞周期和细胞含氧量，因此可以用于治疗乏氧和放射抵抗肿瘤。与碳离子相比，尽管质子的LET相对低，但其剂量分布更好。
如今，放疗已经成为主要的局部治疗手段之一，并已经证实X线能参与免疫激活和免疫抑制。临床前研究更发现，粒子治疗与X线放疗相比，能够更广泛的参与到免疫反应中；更有证据显示，碳离子束能够诱发抗转移作用和抗血管生成作用。
▌ 癌症免疫监视
免疫系统在识别和摧毁癌细胞方面扮演重要角色，癌症的免疫监视可以概括为三个“E”：
清除（Elinimation）:癌细胞表面的新抗原被免疫系统识别为“异己”，使其被抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APCs）识别，激活免疫，并被CD8+毒性T淋巴细胞（CTLs）清除。
平衡（Equilibrium）:癌细胞的清除和复制互相牵制，肿瘤无法随意扩散。肿瘤细胞必须进一步变异，不断复制，使周围环境出现免疫抑制，才能够进一步扩散。
逃逸（Escape）：通过免疫抑制和免疫逃避，癌细胞的生长逃脱了免疫系统的控制。
▌ 放射与免疫激活
放射线能够在肿瘤内造成免疫原性细胞死亡（ICD）。经放射线照射后，肿瘤细胞会释放损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），从而让肿瘤细胞被APCs吞噬；这一过程会反过来被呈递到CTLs，从而导致肿瘤被破坏。促进这一病理过程的IREI、PERK和ATF6需要被BiP/GRP78激活，而在放射线照射后，这一激活程序消失了，导致DAMPs直接出现在细胞表面。DAMPs对放射线的应答是剂量依赖性的，并且因肿瘤的病理和基因学特性而异。
DAMPs中的钙网织蛋白（calreticulin，CRT）、ATP、高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1）和1型干扰素起主要作用。肿瘤细胞ICD过程中，细胞表面CRT的水平为正常细胞的6倍，经放射线照射后，这一过程的调节因子变为Erp57，CRT可能会激活C1q，从而成为树突状细胞“吃我（eat me）”信号。这一信号与抗炎细胞分子CD47“不要吃我（do not eat me）”信号（该信号在人细胞随处表达，并且在大量肿瘤细胞内过表达）互相抵消。放射线可能会减少CD47的数量，从而提高发生细胞吞噬的几率。
放射线照射后，HMGB1起到免疫激活细胞因子和DAMPs的作用，ATP和干扰素γ被释放。其他放射线相关次级免疫激活机制还包括CERAMIDE通路激活MHC-I等。
▌ 放疗与免疫
放射线能够将肿瘤变成“原位疫苗”，经放射线照射后，肿瘤会成为系统性疾病免疫系统激活、放大和扩散的“站点”。 理论上来说，放射治疗独有的远隔效应意味着在一些患者体内，在放疗过程中或放疗后会产生这一效应的刺激因子。而免疫治疗的目标之一是让更多患者能在放疗后能够出现远隔效应。
▌ 粒子治疗联合免疫治疗
理论上，使用粒子治疗能够进一步扩大免疫联合放疗的优势。与传统光子放疗相比，粒子放射治疗的抗肿瘤效果更显著，在减少肿瘤转移、减少或预防肿瘤局部复发方面更有效。
放射线的免疫原性可能与放射线密度相关，且高LET会提高其免疫原性。在所有相关通路中，与低LET的x线相比，高LET放射线对CERAMIDE通路的刺激作用更显著。质子调控CTR到细胞表面，提高了对CTLs的交叉激发和敏感性，重离子的这一效应会更显著。
动物实验结果表明，碳离子治疗联合免疫治疗与免疫激活量增加有关。而对既往相关研究总结也表明，质子与光子治疗能够导致免疫应答相关表面分子的上调；质子治疗能够调控细胞表面钙网织蛋白的表达，增加细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤；肿瘤干细胞（通常对质子束照射激活的直接细胞溶解效应有抵抗性）在接受照射后，与非肿瘤干细胞一样出现了钙网织蛋白上调。这为质子联合免疫治疗提供了理论依据，并且表明仅接受放疗失败的患者或因其他原因可选择的治疗方法有限的患者也可以选择质子联合免疫治疗。
免疫联合放射治疗为癌症治疗提供了又一强有力的工具，也是第一个覆盖了IV期、远处转肿瘤的治疗方法。我们期待随着未来对免疫联合放疗的机制了解的更加清晰，能够为IV期和远处转移肿瘤患者带来新的希望。
参考文献：
The Immunoregulatory Potential of Particle Radiation in Cancer Therapy；Tumor-Cells-Surviving-Exposure-to-Proton-or-Photon-Radiation-Share-a-Common-Immunogenic-Modulation-Signature-Rendering-Them-More-Sensitive-to-T-Cell-M
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