▌ 导语：
肺癌是美国主要的致死癌症类型之一，根据美国癌症协会的数据，2017年新发肺癌患者将超过222,500人，115,870人死于肺癌，且大多数患者在确诊时已经是晚期。无法手术的晚期肺癌患者通常会接受光子放疗联合同步化疗，但由于受治疗相关毒性反应以及并发症困扰，这类患者在接受治疗时通常会面临许多困难。
既往的研究表明，与三维适形放射治疗和适形调强放射治疗相比，质子治疗能够获得更好的疗效，且不良反应事件更少。本研究的目的是探索质子治疗对于不可手术的III期非小细胞肺癌的长期（5年）安全性与疗效。本研究中幸存患者的中位随访时间为79.6个月，其临床疗效和急慢性毒性反应发生情况均优于既往光子治疗研究。结果证实了高剂量质子治疗同步化疗可成为局部晚期非小细胞肺癌重要的根治性治疗手段。
➣ 试验设计
研究人员共筛查了从2006年开始接受质子治疗的121位患者，其中84位患者纳入了研究。这些纳入研究的患者中，共最终进入数据分析的患者为64位IIIa期（n=30）或IIIb期（n=34）患者（34%为女性，中位年龄70岁）。每位患者都接受74Gy质子散射治疗联合卡铂-紫杉醇同步化疗，所有患者的质子治疗都没有间断。
试验主要研究终点包括患者总生存率（OS，Kalpan-Meier分析）、无进展存率（PFS）、远处转移和局部区域复发情况。所有患者中位随访时间为27.3个月（2.7-111.5个月）。
➣ 生存情况
最后一次随访时，共17位患者仍然幸存。所有患者中位OS为26.5个月，29%的患者实现了5年生存，22%的患者实现了5年疾病无进展。而试验设计同期发表的研究表明，肿瘤分期相同的非小细胞肺癌患者接受传统放疗联合同步化疗的OS为16个月。
患者5年复发率为64%，5年远处转移率高于5年局部复发率（54%vs. 28%）；出现体积较大的远处转移肿瘤的患者（n=31）的治疗失败率高于出现局部复发（n=10）和区域复发的患者（n=9）。
多因素分析结果表明有4个因素与OS低独立相关：Karnofsky功能状态70-80（与评分90-100的患者比）；IIIb期患者（与IIIa期患者比）；肿瘤位于左肺或右肺上叶（与肿瘤位于右肺中叶或右肺下叶患者比）；治疗前肿瘤＞7cm（与肿瘤＜7cm的患者比）。
➣ 不良反应
所有患者中只有一位患者出现急性2级肺炎，2位患者出现2级支气管狭窄；晚期毒性副作用不常见，包括2级食管狭窄（n=1）和4级食管炎（n=1）；10位患者出现晚期2级肺炎，8位患者出现晚期3级肺炎；1位患者出现4级支气管瘘。
➣ 试验结论
这项开放标签单组II期临床试验对于仍然幸存的患者的中位随访时间为79.6个月，发现这些患者在临床疗效和急慢性毒性反应发生情况都优于既往针对光子放射治疗的研究，尤其是毒性反应方面。这些结果对目前正在进行的关于提高放疗剂量、优化质子治疗（如IMPT）以及治疗的成本效益方面的研究都有所启发。
张教授表示，所有患者都是在2006年纳入的，受到当时PET成像质量限制，有些实际情况更为严重的患者可能也被评价为III期患者。随着技术的进展，质子治疗已经从散射束治疗进化到了适形性更好、更加精准的调强治疗阶段。MD安德森从2010年开始已经将适形调强质子治疗（IMPT）应用于临床治疗，可以根据肿瘤位置准确设置治疗所需放射线剂量，同时避开肿瘤周围重要组织和器官，随之进一步提升疗效。
除了初治，质子再程放疗疗效也同样显著。张教授透露，不久将有一篇质子再程放疗治疗肺癌的研究结果发表在ASTRO官方杂志Practical Radiation Oncology上，再次证实质子治疗的优越性。对于粒子治疗未来的前景，张教授认为粒子治疗可能有其他特有的生物学效应，可与免疫治疗等生物治疗协同作用。
本研究为了验证质子治疗的长期安全性与疗效进行了数年随访，最后的研究结果证实了质子治疗安全性高、毒副作用小，高剂量质子治疗同步化疗可成为局部晚期非小细胞肺癌重要的根治性治疗手段。这些年间，质子治疗技术也有了巨大飞跃，与本研究中所用的散射束相比，质子调强治疗的适形性更好，靶区剂量更高，能够在更好地保护肿瘤周围健康组织的同时获得更优的肿瘤局部控制率，患者从而获得更好的生活质量。相信随着质子调强治疗技术的不断成熟，质子治疗的优势将得到更大挖掘，其在肿瘤综合治疗中的重要地位将更加凸显，更多的肿瘤患者将受益其中，质子治疗的前景光明而美好。
“这是目前第一个也是唯一一个研究了质子治疗同步化疗联合治疗无法手术的III期非小细胞肺癌患者5年生存率的临床试验。质子治疗在治疗肺癌方面非常有潜力，随着质子治疗技术的不断进展，相信未来会有更好的疗效。——Dr. Joe Y. Chang/张玉蛟教授—MD安德森癌症中心
▌ 临床试验最终结果
2017年7月20日，MD安德森癌症中心放射肿瘤部立体定向放射外科项目主任张玉蛟教授为第一作者的《质子治疗同步化疗联合治疗无法手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC）2期临床试验最终结果》在Jama Oncology上发表。肺癌是美国主要的致死癌症类型之一，根据美国癌症协会的数据，2017年新发肺癌患者将超过222,500人，115,870人死于肺癌，且大多数患者在确诊时已经是晚期。无法手术的晚期肺癌患者通常会接受光子放疗联合同步化疗，但由于受治疗相关毒性反应以及并发症困扰，这类患者在接受治疗时通常会面临许多困难。
既往的研究表明，与三维适形放射治疗和适形调强放射治疗相比，质子治疗能够获得更好的疗效，且不良反应事件更少。本研究的目的是探索质子治疗对于不可手术的III期非小细胞肺癌的长期（5年）安全性与疗效。本研究中幸存患者的中位随访时间为79.6个月，其临床疗效和急慢性毒性反应发生情况均优于既往光子治疗研究。结果证实了高剂量质子治疗同步化疗可成为局部晚期非小细胞肺癌重要的根治性治疗手段。
➣ 试验设计
研究人员共筛查了从2006年开始接受质子治疗的121位患者，其中84位患者纳入了研究。这些纳入研究的患者中，共最终进入数据分析的患者为64位IIIa期（n=30）或IIIb期（n=34）患者（34%为女性，中位年龄70岁）。每位患者都接受74Gy质子散射治疗联合卡铂-紫杉醇同步化疗，所有患者的质子治疗都没有间断。
试验主要研究终点包括患者总生存率（OS，Kalpan-Meier分析）、无进展存率（PFS）、远处转移和局部区域复发情况。所有患者中位随访时间为27.3个月（2.7-111.5个月）。
➣ 生存情况
最后一次随访时，共17位患者仍然幸存。所有患者中位OS为26.5个月，29%的患者实现了5年生存，22%的患者实现了5年疾病无进展。而试验设计同期发表的研究表明，肿瘤分期相同的非小细胞肺癌患者接受传统放疗联合同步化疗的OS为16个月。
患者5年复发率为64%，5年远处转移率高于5年局部复发率（54%vs. 28%）；出现体积较大的远处转移肿瘤的患者（n=31）的治疗失败率高于出现局部复发（n=10）和区域复发的患者（n=9）。
多因素分析结果表明有4个因素与OS低独立相关：Karnofsky功能状态70-80（与评分90-100的患者比）；IIIb期患者（与IIIa期患者比）；肿瘤位于左肺或右肺上叶（与肿瘤位于右肺中叶或右肺下叶患者比）；治疗前肿瘤＞7cm（与肿瘤＜7cm的患者比）。
➣ 不良反应
所有患者中只有一位患者出现急性2级肺炎，2位患者出现2级支气管狭窄；晚期毒性副作用不常见，包括2级食管狭窄（n=1）和4级食管炎（n=1）；10位患者出现晚期2级肺炎，8位患者出现晚期3级肺炎；1位患者出现4级支气管瘘。
➣ 试验结论
这项开放标签单组II期临床试验对于仍然幸存的患者的中位随访时间为79.6个月，发现这些患者在临床疗效和急慢性毒性反应发生情况都优于既往针对光子放射治疗的研究，尤其是毒性反应方面。这些结果对目前正在进行的关于提高放疗剂量、优化质子治疗（如IMPT）以及治疗的成本效益方面的研究都有所启发。
张教授表示，所有患者都是在2006年纳入的，受到当时PET成像质量限制，有些实际情况更为严重的患者可能也被评价为III期患者。随着技术的进展，质子治疗已经从散射束治疗进化到了适形性更好、更加精准的调强治疗阶段。MD安德森从2010年开始已经将适形调强质子治疗（IMPT）应用于临床治疗，可以根据肿瘤位置准确设置治疗所需放射线剂量，同时避开肿瘤周围重要组织和器官，随之进一步提升疗效。
除了初治，质子再程放疗疗效也同样显著。张教授透露，不久将有一篇质子再程放疗治疗肺癌的研究结果发表在ASTRO官方杂志Practical Radiation Oncology上，再次证实质子治疗的优越性。对于粒子治疗未来的前景，张教授认为粒子治疗可能有其他特有的生物学效应，可与免疫治疗等生物治疗协同作用。
本研究为了验证质子治疗的长期安全性与疗效进行了数年随访，最后的研究结果证实了质子治疗安全性高、毒副作用小，高剂量质子治疗同步化疗可成为局部晚期非小细胞肺癌重要的根治性治疗手段。这些年间，质子治疗技术也有了巨大飞跃，与本研究中所用的散射束相比，质子调强治疗的适形性更好，靶区剂量更高，能够在更好地保护肿瘤周围健康组织的同时获得更优的肿瘤局部控制率，患者从而获得更好的生活质量。相信随着质子调强治疗技术的不断成熟，质子治疗的优势将得到更大挖掘，其在肿瘤综合治疗中的重要地位将更加凸显，更多的肿瘤患者将受益其中，质子治疗的前景光明而美好。
信息来源：MD安德森官网，HemOncToday，The JAMA Network
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