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前沿 | Nature子刊:新型靶向Wnt结直肠癌候选药物问世

导语:

结直肠癌是最为致命的癌症类型之一,每年在全球造成约70万死亡病例。超过90%的结直肠癌肿瘤带有Wnt信号通路组分的基因突变(如抑癌基因APC),造成整个通路的持续性活化。这会导致癌症干细胞(CSC)的产生,这类细胞对于常规化疗具有天然的抗性。



▲NCB-0846结构(图片来源:《Nature Communications》)

因此,Wnt信号通路的抑制剂可能会具有抗肿瘤的疗效。然而,尽管人们已经对Wnt信号通路做了大量的研究,至今尚无Wnt信号通路抑制剂药物进入过临床。


最近,日本国立癌症中心(NCC)、理化研究所(RIKEN)和Carna Biosciences的研究人员在这一领域取得重大突破。他们新发现了一个可口服的小分子Wnt信号通路抑制剂NCB-0846,有望为广大结直肠癌患者带来新的治疗选择。这一研究发表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。


研究者们之前已发现,TINK激酶是b-catenin/TCF4转录复合物的关键调节组分,并位于Wnt信号通路的最下游部分。在本研究中,TINK敲除小鼠被发现对结直肠癌诱发物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)没有反应,不会因此患癌。此外,即便是抑癌基因APC带有突变的小鼠,在TINK被敲除后,结直肠癌肿瘤的发生数量也会明显减少。

因此,抑制TINK活性成为了治疗结直肠癌的一个合理思路。为此,研究者们对激酶相关小分子库进行了系统的药物筛选,并发现了TINK的抑制剂分子NCB-0846(IC50为21nM)。X射线晶体衍射分析显示,与NCB-0846结合的TINK处于非活化构象,这很可能与NCB-0846的抑制机理密切相关。


▲NCB-0846作用机理(图片来源:Medgenera)

NCB-0846用于结直肠癌治疗的效果在实验中得到了初步支持。NCB-0846显著遏制了人源结直肠癌细胞在小鼠模型中的肿瘤生成作用,并可抑制结直肠癌细胞出现多种类癌症干细胞的活性和生物标记。

“我们为NCB-0846的临床前试验结果感到十分兴奋,尤其是考虑到靶向Wnt这一信号通路的难度,”文章通讯作者、NCC化疗和临床研究部门的主管山田哲司(Tesshi Yamada)博士表示:“我们希望尽快启动NCB-0846的结直肠癌临床试验。”

参考资料:
[1] TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness
[2] Discovery of a novel Wnt inhibitor with potential to eradicate colorectal cancer stem cells

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