聚焦：英国国立健康与临床优化研究所（NICE）建议 使用Caris分子图谱指导肿瘤治疗！
▌ 导语：
2017年9月20日，英国国立健康与临床优化研究所（NICE）重磅发布了关于建议使用Caris肿瘤分子图谱指导肿瘤治疗的医学创新技术简报。
➣ 简报摘要
本文介绍的技术是Caris分子图谱（CMI）。CMI可用于指导未来局部晚期或远处转移性肿瘤的管理。
▪ Caris分子图谱的创新理念在于：其通过多平台分子图谱分析为肿瘤潜在受益的治疗方式和相关开放的临床试验提供了准确详细的报告。Caris肿瘤分子图谱分析是基于患者肿瘤的分子特性，而与肿瘤的原发部位无关。
▪ Caris肿瘤分子图谱提供的治疗方案旨在为已经用尽规范化治疗手段（基于循证）和没有指南指导进一步治疗的局部晚期肿瘤或远处转移肿瘤患者帮助指导治疗方案的制定。
▪ 本篇简报主要论点的证据来自于5项观察性研究概述，共1572名美国和澳大利亚二级、三级医疗中心的患者。大多数数据表明CMI指导治疗的肿瘤无进展生存期（PFS）优于只通过临床医师判断。并有数据表明CMI可以改善肿瘤患者总体生存。
▪ 本文证据的关键不确定因素为目前缺乏比较CMI指导治疗与无CMI指导治疗的随机对照分析。本文数据局限性在于特殊部位肿瘤和原发灶不明的远处转移性肿瘤的CMI指导治疗上，并且本文没有CMI指导儿童肿瘤治疗的证据。
▪ CMI检测费用为5800英镑/次（不包含增值税），包括标本送用、完整报告及指定医师和一名Cari医疗团队的医师的会诊讨论意见。与标准治疗（包括检测费用、标本准备和额外的多学科会诊）相比，资源的影响将会造成额外的费用。目前没有已发表关于CMI成本效果的证据。
➣ 技术介绍
Caris分子图谱为实体瘤分子标记物提供分析服务，目的是帮助每一位患者确定临床决策和找到最好的治疗方法。
CMI使用多种肿瘤分析技术来分析肿瘤的蛋白质、DNA和RNA：
▪ 免疫组织化学（IHC）技术用以测定蛋白质表达水平；
▪ 原位杂交技术用以测定基因特定区域是否存在基因缺失和扩增；
▪ RNA测序技术，用以检测53种基因是否存在基因融合和基因重排；
▪ 下一代测序技术（NGS）用以检测592种基因突变、442种基因扩增、总体突变负荷和微卫星不稳定。
CMI利用活检的石蜡包埋切片，最好于6个月内通过使用Caris标本运送箱送至Caris美国实验室进行分析检测。CMI运用独有的算法生成分析报告，并连同其他相关资料在收到标本后的14天之内通过电子设备发送给临床医生。报告具体包括以下内容：
▪ 一份重要检测发现的总结，包括肿瘤细胞系相关分子标记物，以及哪一种化疗、免疫治疗、激素治疗或分子靶向治疗可能对肿瘤治疗有效；
▪ 为每一种治疗方案和分子标志物提供详细的证据支持，并将这些信息归类至潜在受益、缺乏受益、受益不明确三大类；
▪ 通过Caris专属的临床试验连接器服务，给出患者分子标记物检测结果相匹配的正在进行的临床试验列表；
▪ 为每个生物标记和技术提供完整的分析结果、价值信息和技术细节的附录。
报告和Caris医学团队成员撰写的诊疗意见会一并发送给临床医生。Caris还会和临床医生通过电话形式共同讨论患者病情。
➣ 创新点
CMI是在一个集中的实验室完成的，与英国当地的试验室相比，它覆盖了更广泛的分子测试技术。在一份报告中分析并总结了检测结果，临床医生不需要从多个化验中整理结果。CMI检测报告包含了正在进行的临床试验与患者的生物标记表达分析图谱相匹配的列表，这意味着CMI的效用将取决于对NHS病人开放试验的数量。
如果按照现有的指南进行标准治疗已经失败了，但是病人仍然适合做进一步的治疗时，基于正在进行的研究，CMI分析可以确定现有的化疗药物中哪些是对患者有益的。
这些信息可能目前还没有被肿瘤治疗组所使用，并且某些药物还没有被考虑用于特定肿瘤。基于CMI制定的治疗方案代表了治疗方式由基于肿瘤原发部位制定到根据患者肿瘤分子特性制定精准治疗方案的改变。
➣ 当前的英国国家医疗体系
对于局部晚期或远处转移的肿瘤患者将会接受一线标准化疗或多种化疗。以NICE结直肠癌指南为例，指南为晚期和远处转移患者推荐了化疗方案。奥沙利铂和伊立替康联合氟尿嘧啶化疗作为NICE推荐的一线或二线化疗方案，基于治疗副作用和患者选择。其他药物选择方案为对于不能使用氟尿嘧啶或叶酸的患者，建议使用雷替曲塞、卡培他滨和喃氟啶尿嘧啶。
对于标准治疗失效但仍可以进一步治疗的晚期和远处转移肿瘤患者，目前NHS没有相关的治疗指南。分子图谱分析目前可以用于这些患者，用以检测是否有特定的化疗药物对这部分患者起效。
另外，英格兰基因组学项目可以对于肿瘤病理基因突变进行类似的测序，但是无法像肿瘤分子图谱一样，将基因检测异常与治疗方案推荐联系起来。
➣ 目标人群、机构和用户
CMI适用于二级、三级医疗中心的局部晚期或远处转移的肿瘤患者，这些患者没有可供选择的标准治疗，并且适合进一步治疗。CMI不是要创造一种新的治疗方法，而是通过使用一种与肿瘤特定部位无关的分子图谱分析技术指导现有的治疗，并不是尝试利用按照肿瘤部位的标准治疗方案。
➣ 专家评论
两名专家评估根据不同的检测需求，目前需要1到8周来完成分子图谱检测。Caris在接收标本后的14天内出具报告，一般需要2到3天将标本从英国运送至Caris。一位专家指出，准备运送样本大概需要30分钟，要从病理机构取回已有标本大约需要7到10天。准备一个新的石蜡包埋标本大概需要3到4天。
对于患者治疗来说，从标本准备、送出至得到报告，这段时间周期，都要计算入患者的治疗计划当中。如果时间没有准确控制好，患者可能在取得Caris分子图谱报告前，就已经开始治疗，导致当得到报告时，需要改变治疗方案。
一位专家估计分析一份Caris报告大概需要一个小时。接受肿瘤分子图谱不需要额外的设备和技术。CMI目前对于私人和参与CMI临床试验的患者都可以进行检测。目前30家英国国家治疗体系下的医院使用CMI进行临床研究。一些商业保险公司根据患者具体情况已将CMI纳入保险范围。
➣ 监管信息
Caris分子图谱于2015年获得欧洲共同体认证，用于体外诊断。在英国药品和保健产品监管部门网站上进行搜索，没有找到本项技术存在生产和设备安全问题。
临床和技术证明：
根据临时过程和方法声明，对此次简报进行了文献检索。本简报包含了与该技术的临床有效性最相关或最有效的已发表的证据。进一步获得更多CMI技术证明相关信息，可以与mibs@nice.org.uk联系。
➣ 公开发表证明
本简报概述了5项研究，总共涉及1572名患者。3项是已经发表的前瞻性研究，包括168名患者。1项是基于注册队列的回顾性研究，包括224名患者。1项是会议摘要报告的大型前瞻性研究，包括1180名患者。5项研究都没有在英国进行。
表2对于临床证据、证据强度以及局限性进行了概述：
➣ 证据全面评估
关于Caris分子图谱的研究已经发表了很多项研究，包括前瞻性干预研究。由于CMI随着临床经验和分子标记物的变化而变化，这就意味着早期关于CMI的研究数据用于现在的CMI的可行性是不确定的。
CMI的很多试验结果都与英国国家医疗服务体系紧密相关，并影响了临床决策制定和患者的肿瘤无进展生存比例（PFS ratio）。
这5个研究中的2个评估了特定部位的肿瘤。未来的研究应该包括更多的前瞻性对比分析，以更好地理解CMI如何指导临床医师制定决策，以及明确CMI指导治疗对于特定部位肿瘤的效果。
目前没有随机对照的研究，对于随机让患者不接受Caris分子图谱分析可能存在伦理道德问题，因为很多医师已经将Caris分子图谱检测作为常规临床决策的一部分。
➣ 近期正在进行的临床研究
1、LCC-CARIS-01：美国国立研究院（NIH）试点的评估分子图谱指导妇科肿瘤治疗方案选择的可行性研究。项目识别号：NCT02668912、状态：正在进行，招募受试者。指征：卵巢上皮癌，腹膜癌，输卵管癌，其他妇科恶性肿瘤。检测方：Caris分子图谱。
2、Caris分子图谱注册系统(CMIR)： 多中心观察结果数据库，旨在收集实体肿瘤的人口统计数据、病史、诊断、治疗、资源使用、生活质量和被试者使用Caris分子图谱的治疗结果。项目识别号：NCT02678754。状态：正在进行，只注册接受邀请的患者。指征：实体肿瘤。检测方：Caris分子图谱。
3、ONCO-T：一项分子图谱指导晚期难治性实体瘤的单中心可行性研究。状态：正在进行，已完成招募。指征：实体肿瘤。检测方：Caris分子图谱。
➣ 专家评论
对于本项技术的评论，来自于肿瘤领域的专家和相关的患者机构。在此提出的评论内容均属个人意见，不代表NICE的观点。
4位评论专家，其中有2位对于Caris分子图谱非常熟悉。1位已经使用过Caris肿瘤分子图谱，另一位正在使用Caris肿瘤分子图谱。
➣ 创新高度
一位专家认为CMI对于英国的标准治疗带来的改变较小。而另一位专家则认为CMI对于肿瘤管理带来的范例式的改变。两位专家同时指出CMI的多平台检测特性和提供药物受益的权威报告都是CMI的创新点所在。
几位专家还提到了与CMI相似的检测技术，但几位专家说到只有CMI联合使用免疫组化、原位杂交和下一代交杂进行检测。
➣ 对于患者的潜在影响
4位专家都认为CMI通过指导最有效的治疗方案帮助患者获得潜在的临床受益，并让临床医生和患者远离预期的非受益的治疗方式。
4位专家指出了可能从CMI中受益的人群：
1、患有晚期和多器官肿瘤者；
2、患有原发病灶不明的肿瘤者，患有起源不明的恶性肿瘤通过CMI可以减少花费和避免侵入性检查者；
3、患有罕见肿瘤，目前没有指南指导治疗者；
4、已经用尽标准治疗，没有治疗选择者；
5、发现基因驱动突变可接受分子靶向治疗者；
6、目前治疗无效的在院患者。
4位专家指出CMI具有改善患者临床结果的潜在能力，因为CMI提供了更多的治疗途径，使治疗方案选择面更广，并可以减少对于患者的侵入性治疗。
➣ 对于治疗体系的潜在影响
专家们对于CMI存在减少成本效益的可能性进行了探讨。一位专家认为CMI可以减少总体治疗花费，因为CMI可以阻止晚期肿瘤和多发肿瘤患者接受无效的治疗方式。两位专家认为CMI对于整个治疗体系的影响只能在医生们愿意遵循CMI的治疗推荐并重新更改治疗方案时进行验证，才能明确结果。而另一位专家认为使用CMI将会提高治疗成本，因为这项检测的费用本身和其推荐的治疗方案的费用。
一位专家认为CMI将会提高门诊患者的花费，另一位则认为CMI将会使花费从治疗转向诊断。但是3位专家认为CMI不会对患者管理体系造成影响。2位专家认为CMI可能会增加患者花费以及增加新鲜组织活检，但他们也注意到CMI可以使用存档的老标本。两位专家认为CMI较高的检查费用将会阻止其在英国的推行。
两位专家指出对于CMI报告解读可能需要专业培训，但其实Caris生命科学会提供这项服务。一位专家注意到CMI可能会推荐使用超适应症的药物。
➣ 一般性评价
一位专家指出CMI有时会提出一些他们原本不会考虑的治疗方案。另一位专家说CMI存在一定的局限性，而且并不是所有的检测都取得了成功的分子资料(原因不明)。他们补充说，CMI无法检测到目前肿瘤领域已知的所有异常。
三位专家指出还需要进行更多的研究以证明CMI的必要性，如：在英国医疗中心进行测试；多平台分子图谱分析技术研究；成本效果分析；CMI指导治疗原发灶不明肿瘤和起源不明恶性肿瘤的治疗效果与现有治疗效果的比较分析。
➣ 专家评审员
以下专家共同制定了本简报：
1、Dr Jonathan Krell，肿瘤专家顾问，帝国学院卫生保健国民卫生服务体系信托机构。没有相关利益冲突
2、Dr Geoff Hall，肿瘤专家，临床信息科主任，利兹教学医院卫生保健国民卫生服务体系信托机构。Hall教授获得了来自于昆泰、飞利浦医疗以及创新英国的科研经费。Hall教授是阿斯利康和昆泰的受薪顾问。目前正与英国妇科肿瘤协会合作进行关于卵巢癌BRCA基因检测的项目研究。
3、Dr Sara Edward，组织病理专家顾问，利兹教学医院卫生保健国民卫生服务体系信托机构。没有相关利益冲突。
4、Dr Angus McGregor，组织病理专家顾问。莱斯特大学附属医院卫生保健国民卫生服务体系信托机构。。没有相关利益冲突。
CMAA与Caris生命科学公司签署合作协议，CMAA是中国地区唯一提供Caris检测与分析服务的合作机构。
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