▌ 导语：
长期以来，p53基因一直是肿瘤研究界感兴趣的基因，因为它编码肿瘤抑制蛋白。但是，利用p53治疗癌症一直是挑战。已知p53基因有多个突变，有超过1,000个其他基因受p53状态的影响，这增大了寻找抑制肿瘤途径的难度。
▲P53有益突变体作用示意图
最近，斯坦福大学（MIT）医学院的科研人员报导，他们发现了一种可以使p53蛋白对胰腺肿瘤产生抗肿瘤作用的途径，并且发现了一个能加强这种抗癌能力的p53突变。
斯坦福大学团队在有胰腺癌倾向的小鼠上测试了几种不同的p53突变。他们发现了一个有利的突变，能增强p53基因和100个受其影响的基因。仅仅一年内，含有正常p53基因的小鼠有40％死于胰腺癌，而具有有利P53突变的小鼠没有一个有肿瘤。
科学家们仔细研究了100个P53下游基因，试图找出哪些是抑制肿瘤的关键因素。他们最后锚定在Ptpn14基因上，它能调节已知的促癌蛋白Yap。该研究发表在《Cancer Cell》杂志上。
斯坦福大学研究小组发现的特定p53突变的一个主要特征是，在实验中它没有引起任何胚胎发育问题，而以往已知的一些P53基因突变体会导致胚胎发育问题。通讯作者Laura Attardi博士是放射肿瘤学和遗传学教授，她将该突变体称为癌症预防的“甜蜜点”。“胚胎发育没有受到任何明显的影响，而成年小鼠显示出显著提高的抗肿瘤能力。”
但是，这个发现可以为治疗胰腺癌指明方向吗？Attardi博士认为，通过更多地了解p53-Ptpn14-Yap“轴”，将可能发明一种模拟p53中有利突变的作用的疗法。例如，可能开发出一种能够在缺乏p53的肿瘤中抑制Yap的药物。
p53的潜力持续吸引着生物技术企业家和投资者。新泽西州的PMV Pharma已经融资超过1亿美元，其在研药物管线包括9种与p53突变相关的癌症（包括混合性浆液性卵巢癌）。该公司预计明年将开始首次临床试验。
位于马萨诸塞州的Aileron公司在6月份的首次公开招股中募集了5600万美元，这将有助于资助其旨在重新激活p53介导的肿瘤抑制的先导化合物开发。目前该药物正在几类晚期实体瘤以及外周T细胞淋巴瘤中进行测试。
研究人员正在从许多不同的角度着手攻克胰腺癌。这包括利用可能削弱癌症的代谢途径。例如，上个月，波士顿儿童医院（Boston Children's Hospital）的科学家描述了通过抑制精氨酸酶2（ARG2）的活性来阻止癌细胞代谢氮，从而减缓肥胖小鼠胰腺肿瘤生长。
斯坦福大学团队的下一步是确定他们发现的p53有益突变体是否可能与其他多种肿瘤类型有关。“我们想知道这是否是一种组织特异的途径，” Attardi博士说。
参考资料：
[1] Capitalizing on a mutant p53 gene to fight pancreatic cancer
[2] A p53 Super-tumor Suppressor Reveals a Tumor Suppressive p53-Ptpn14-Yap Axis in Pancreatic Cancer (Cancer Cell, 2017, 32 (4), 460)
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