▌ 导语：

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医院为比尔和其他几名成年人进行的这项开创性治疗方法，为儿童临床试验铺平了道路。2012年，六岁的艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。像比尔一样，她也出现癌症完全消失的情况。

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▲12岁的艾米丽在家里后院捕捉萤火虫。2012年，她是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童

（图片来源：华盛顿邮报）

▌ 开创性治疗方法

当医生看到比尔·路德维格（Bill Ludwig）的骨髓活检报告时，他们认为发生了错误，并重新进行了测试。但结果还是一样的：他的致命性白血病已经被从未用于人类的实验性疗法消灭了。

“我们原本只希望能有一点改善”，这位72岁的新泽西州退休狱警回忆说。他已经与这场疾病斗争了十年。2010年，在得知这个好消息时，他和自己的肿瘤医生第一感觉是结果错了：“没有人认为我们能治愈癌症。”

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医院为比尔和其他几名成年人进行的这项开创性治疗方法，为儿童临床试验铺平了道路。2012年，六岁的艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。像比尔一样，她也出现癌症完全消失的情况。

基于这样出色的临床试验结果，诺华（Novartis）公司开发的这款药物有望成为FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法。今日，FDA的一个委员会以10-0的投票结果，支持批准使用经基因改造的患者自身免疫细胞来治疗血液癌症。这意味着，诺华的CAR-T疗法可能会在10月初前获得批准上市。宾夕法尼亚州科学家、CAR-T疗法的先驱Carl June教授说，这将打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”。

医生和研究人员感到兴奋是显而易见的。肿瘤学家Stephen Schuster博士表示：“这些患者在三、四年前都是无药可救，现在我们正在挽救他们的生命。”这项诺华公司的临床研究和其他细胞疗法公司的试验都表明，CAR-T疗法可以使大约三分之一的晚期癌症成年患者病情得到缓解。

▌ 有效性之外，安全性值得更多关注
然而随着热情来临，细胞治疗的安全性，成本和程序的复杂性变成了紧迫的问题。

CAR-T疗法涉及从患者的血液中提取称为T细胞的白细胞（免疫系统的步兵），将其冷冻并将其送至诺华在新泽西州的细胞生产工厂，在那里研究人员使用灭活的HIV片段对T细胞进行遗传修饰，使它们可以发现和攻击癌细胞。最后修饰后的T细胞（即CAR-T细胞）被重新冷冻、送到医院、并输送到患者体内。

一旦进入人体内，T细胞数量将爆发式增长，从步兵变成一个军团。细胞疗法最大的问题集中在安全性。以往的研究发现，细胞疗法引起的严重副作用很多，因此引发了人们对广泛使用的担忧。激活免疫系统是一把双刃剑，它既是有效的抗癌方法，同时也会给患者带来威胁。细胞疗法最常见的副作用之一是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome），会引起高热和流感症状，在某些严重情况下可能会使患者丧命。另一个主要的副作用是神经毒性，会导致暂时的意识混乱或潜在致命的脑肿胀。

费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia）的Stephan Grupp医生是该院癌症免疫治疗计划的主任，领导早期的儿科研究以及诺华的全球试验。他说：“新疗法的核心在于安全地治疗患者。有效性只关注一点就够了，但安全性需要全面关注。”

为了确保患者的安全，诺华会指定全美30到35个医疗中心进行细胞治疗。许多中心都参加过前期的临床试验，并且经过Grupp医生和专家的多重培训。

Grupp医生说，他和同事在5年前目睹了艾米丽身上发生的可怕副作用。从那时起，他们就了解了CAR-T细胞疗法的副作用，以及该如何处理应对。

2012年，年轻的女孩艾米丽在急性淋巴性白血病两次复发后，病情危急。Grupp医生向她的父母建议了诺华的细胞疗法。艾米丽的父亲托马斯·怀特海德（Thomas Whitehead）当时问过医生：“世界上其他地方的孩子已经尝试过这种疗法了吗？”医生回答说：“从来没有过。虽然有些大人尝试过，但是他们得的是不同类型的白血病。”

权衡利弊之后，艾米丽成为世界上第一个接受CAR-T实验性疗法的儿童。细胞注射到体内后，艾米丽迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。Grupp医生当时认为她不可能再活过来。直到有一天，他拿到的检测报告显示，艾米丽体内的白细胞介素6蛋白激增，表明她的免疫系统不断攻击自身！医生决定给艾米丽使用一种免疫抑制药物，称为妥珠单抗（tocilizumab）。

给药后几小时内，艾米丽的情况立即变好。第二天她醒过来时，正好是七岁生日。进一步检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。

▌ 免疫疗法迎来10年内的二次突破
CAR-T细胞疗法的批准将成为免疫疗法十年内的第二次重大突破。第一次重大突破发生在2011年，FDA批准了一类新的药物——检查点抑制剂的第一款药物上市。至今，FDA已经连续批准了多款检查点抑制剂新药。

这两种突破性疗法之间存在很大差异。首先，检查点抑制剂主要针对实体瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，而CAR-T细胞疗法则针对血液肿瘤。另外，检查点抑制剂是现成的药物，每个患者服用的药物相同；CAR-T细胞疗法则要针对个体进行定制，意味着每个患者输入的细胞都不同。许多免疫疗法专家认为，一旦研究人员找出如何组合这些方法，癌症的治疗将会实现最大进展。

对于宾夕法尼亚大学的研究团队来说，CAR-T细胞疗法的故事可以追溯到十几年前，从美国马萨诸塞州贝塞斯达的国家海军医疗中心（National Naval Medical Center）开始。当时Carl June博士和一位名叫Bruce Levine的博士后一起从事艾滋病新疗法的研究。在研究中，他们发现了一种能使T细胞更强大和富集的方法。

1999年，这两人来到费城的宾夕法尼亚大学从事癌症研究。两年后，June博士的妻子因卵巢癌死亡，这次变故可能使他更加积极地专注于自己的研究。

2009年，由宾夕法尼亚大学批准，Carl June博士的研究团队启动了表达抗-CD19嵌合抗原受体（CAR-T19）的自体T细胞治疗的试验性临床研究，没有商业赞助者参与。2010年，居住在新泽西州的比尔成为第一个接受CAR-T细胞疗法的患者。不久另外两个患者也加入临床治疗。目前一名患者还在缓解，另一名已复发去世。

在这三名患者之后，研究经费就花光了。为了获得关注和资金，他们决定公布这些工作成果。2011年8月，Carl June博士在《The New England Journal of Medicine》发表的一篇文章（参考资料[2]），随后引发了一场学术界的“风暴”，也为他们带来新的研究资源。Carl June博士的同事，宾州肿瘤医生David Porter当时正在马里兰州西部度假，他不得不临时在商店里买了一件衬衫，接受电视采访。

六个月后，宾夕法尼亚大学与诺华达成了合作协议，共同研究开发CAR-T疗法用以癌症治疗。

在诺华快速推进下，这个CAR-T疗法在白血病儿童和青少年身上开展了临床试验，这些患者在现有疗法下通常预后很差。在十几个国家的临床试验中，有83％的患者得到了缓解。治疗结束一年后，三分之二的患者仍然保持疾病缓解状态。艾米丽的故事使细胞疗法迎来第二春。作为诺华的首款CAR-T疗法，CTL019治疗儿童或年轻人急性淋巴性白血病（ALL）的新药申请在2017年3月份获得了FDA优先审评资格。

儿童白血病只是引起学术界和行业对细胞疗法兴趣的开端。除了诺华，Kite、Juno、bluebird / Celgene等公司也正在开发多项CAR-T疗法，研究人员不断探索CAR-T细胞治疗在非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma）和慢性淋巴性白血病（CLL）等各种血液癌症中的应用。本文开头提到的比尔所患的就是CLL。科学家们也试图解决一个更加困难的挑战——使用细胞疗法治疗实体肿瘤。

FDA的最终批准指日可待，这令在细胞治疗开发中发挥了重要作用的研究人员激动不已。Grupp医生感到特别高兴的是，这次最先获益的是孩子。这代表了未来。

参考资料：
[1] First gene therapy — ‘a true living drug’ — on the cusp of FDA approval

[2] Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia

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