▌ 导语：

儿童肿瘤生存率已经从上世纪60年代末期的30%左右提高到了如今的70%-80%。治愈率提高了以后，如何减少发生急性、晚期副作用就成了改善治疗方法的重点。儿童肿瘤传统放疗不可逆性长期副反应包括生长发育异常，神经认知毒性，耳毒性（影响患儿未来学习和语言能力的发展），肾、内分泌和性功能障碍等。放射线相关二次原发肿瘤是另外一个被广泛报道的严重不良反应。

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▌ 质子治疗的优势
由于质子放疗没有出射剂量，因此肿瘤周围健康组织能够得到更好的保护，从而降低急性毒性反应和远期副反应的发生。

质子治疗没有出射剂量的特点对需要进行脑脊椎照射的病例尤其有益：心脏、纵膈、肠、膀胱和其他位于椎骨前方的器官都能免于被照射，从而减少急性胸部、胃肠道和膀胱副反应。对于高危年轻患者来说，质子治疗还能够暂缓后遗症的发生。除此之外，质子治疗与传统放疗相比，放射线引起的二次原发肿瘤的发生也明显减少。
从临床和剂量学角度来讲，质子治疗能够保护儿童肿瘤患者处于生长发育阶段的正常组织的优势是毋庸置疑的。许多专家因此认为质子治疗应该用于所有需要治愈性放疗的儿童肿瘤患者。
 
➣ 剂量学对比
既往有大量治疗计划对照试验证实了质子放疗能够降低器官的累积剂量，而这与患儿的远期不良反应和二次原发肿瘤关系非常密切。
2006年，Merchant等人模拟了放射线剂量对39名中枢神经系统肿瘤患儿的IQ的影响。通过对这些患儿治疗结束后的IQ进行前瞻性分析，他们发现所有5个脑部照射区（全脑照射、幕上脑部照射、幕下脑部照射和左右颞叶）的剂量分布2级分割法的结果是每一个级别的剂量分布都对患儿的IQ有不良影响。3级分割法（低、中、高）则表明幕上脑受的影响最大。无论哪个剂量级别，每Gy放射线对IQ降低的影响相同。他们得出的结论是，5个脑部照射区放射线剂量数据可以用来预测患儿纵向IQ的下降情况，而剂量最高的区域受到的影响最大。

➣ 不同的质子放疗技术对治疗效果也有影响
Yeung等人对儿童颅咽管瘤的IMPT和双散射质子放射治疗和IMRT的剂量学特点进行了对比，他们发现尽管两种技术的肿瘤覆盖情况相当，但IMPT的适形指数更高（0.60 vs 0.78）。多野优化（multi-field optimization，MFO）IMPT在剂量均一性方面优于双散射质子放疗，而MFO笔形束扫描的适形性最好。


➣ 临床疗效、生存率和控制率
2008年，来自麻省总医院的MacDonald等医生报道了17名接受质子治疗的室管膜瘤患者的总生存率达到了89%。2011年他们发表了另外一项针对中枢神经生殖细胞瘤患儿的质子放射治疗疗效的研究，结果非常惊人：局部控制率、无进展生存率和总生存率达到了100%、95%和100%。
 
法国Orsay Centre de Protonthérapie
30名颅底和颅颈部脊索瘤和软骨肉瘤患者接受质子治疗后，软骨肉瘤患儿5年总生存率和无进展生存率为100%；脊索瘤患者5年生存率和无进展生存率分别为81%和77%。

➣ 二次原发肿瘤

2008年，MGH在当年的ASTRO会议上发表了一项队列研究，研究发现1974-2001年，1450名接受质子治疗的患者中二次原发肿瘤发生率仅为6.4%，而SEER数据库的数据显示，类似的光子放疗队列研究的患者二次原发肿瘤发生率为12%。而MGH治疗的15名儿童患者中没有一例出现二次原发肿瘤。

哈佛大学的研究人员进行了一项回顾性研究，他们对86名视网膜母细胞瘤幸存者进行回顾性研究，其中55人接受了质子治疗，其余患者接受了光子放疗。他们对这些幸存者治疗后10年累计放射线相关或照射野内二次原发肿瘤发生率进行了对比，发现接受质子放射治疗的患者的发生率为0%，而光子放疗患者的发生率为14%。这项研究于2014年发表。
 
➣ 当前研究
出于伦理道德考虑，许多专家不敢尝试进行儿童肿瘤质子与光子放射治疗III期随机临床试验。尽管如此，目前美国相关的研究仍不少于12项。其中MGH牵头了5项研究，MD安德森癌症中心牵头了一项数据搜集研究，佛罗里达大学是儿童中枢神经系统肿瘤质子放射治疗晚期副反应大规模回顾性队列研究的带头机构。除此之外，该大学还与圣裘德儿童医院联合进行了5项研究

MGH、 MD安德森癌症中心、佛罗里达大学、宾夕法尼亚大学和华盛顿大学等知名中心共同参与成立了儿科质子注册联盟（Pediatric Proton Consortium Registry，PPCR），目的是能够纳入所有在美国接受质子治疗的患儿，从而掌握当前接受质子治疗的患儿数，并更好的分析质子治疗与其他治疗方法相比的优势，这项研究收集到的数据将用于联合科研项目。

MD安德森癌症中心牵头的数据搜集研究主要搜集质子放疗副反应和质子治疗计划的详细数据，从而帮助科研人员研发出能够预测副作用发生风险的方法，改善未来质子治疗计划的制定，提高疗效。
 
▌ 专家点评

➣ 现状
对于儿科质子治疗的现状，他表示目前在儿科肿瘤治疗中应用质子治疗主要为了实现2个目的：

一个是对于有些病例，我们主要利用质子治疗的高适形性向肿瘤发射更高的放射线剂量，同时确保周围健康组织的剂量不受影响。我们期待的结果是通过提高肿瘤剂量治愈一些紧邻重要组织的放射线抵抗肿瘤，如儿童颅底脊索瘤或骨盆骨肉瘤。

另外一个是不改变肿瘤剂量，但利用质子治疗的剂量分布减少放射线对肿瘤周围器官的照射，从而降低治疗毒性反应。这个时候我们希望得到的结果是保证肿瘤控制率的同时，发生更少的副作用，比如脑膜旁横纹肌肉瘤或髓母细胞瘤。

如今，大多数选择质子治疗的病例都是为了实现第二个目的。但事实上，质子治疗的应用还有许多优势，比如既能够提高肿瘤剂量，同时又能够降低肿瘤周围组织放射线暴露剂量。”

Indelicato博士表示质子治疗有许多临床优势：“对于一些肿瘤来说，能够通过提高剂量来改善治愈率，而另外一些肿瘤的质子治疗优势则在于降低放射毒性。

对于那些晚期放疗副反应非常致命的病例，如霍奇金淋巴瘤患者治疗结束后死于心脏病，质子放疗的优势可能就在于通过降低毒性反应来提高生存率。”

在Indelicato博士看来，目前全球的多学科儿科肿瘤团队已经意识到了质子放射治疗的价值。
 
➣ 未来
Indelicato对质子治疗的未来有很高的期望。
“CT和MRI图像引导技术的发展迫在眉睫，这能让质子治疗图像引导技术与直线加速器图像引导技术平分秋色；质子治疗传输也将越来越准确。

未来，我希望成立质子中心的成本能在不牺牲其他优势的情况下降下来。我们可能会发现其他可以利用的质子放射生物学特性。调强适形放射治疗的适形性非常好，但对其有哪些不足我们还在研究，随着质子中心与科研型医学中心之间的联系越来越紧密，未来我们会看到更多高质量的研究。”

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