▌ 导语：

PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型地“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身免疫系统杀伤肿瘤。

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➣ 目前上市的PD-1抑制剂有哪些？
目前国外已上市5种，国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。

PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。详见链接：2017，PD-1/PD-L1抗体药物汇总（用法、疗效、副作用及处理......）

从目前已有的大规模临床试验数据，横向简单比较，虽然并非一锤定音，但业内普遍推测，这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大差异——5个不同公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。

➣ 什么样的病人适合PD-1抑制剂？
已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。

自2014年以来，FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤……

➣ PD-1抑制剂的有效率
目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。

经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。

有效率相比于靶向药，其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和患者如此大的兴趣呢？原因是PD-1抑制剂有如下三个重要优点：

1.持久性：对PD-1抑制剂有效的患者，疗效维持的平均时间较长，部分患者甚至维持了5年、10年。PD-1抑制剂的出现，让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”，这是肿瘤医学史上开天辟地、从未有过的。

2.广谱性：PD-1抑制剂，目前来看。似乎对绝大多数肿瘤，都是可以尝试的，虽然整体的有效率还偏低。

3.低毒性：PD-1抑制剂毒副作用，相比于传统的放化疗等治疗要小的多，3-4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。

➣ PD-1抑制剂的副作用

PD-1抑制剂总体副作用远小于化疗。最常见的副作用是“流感”样表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。

然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。

上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶发致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，一定要在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

➣ PD-1抑制剂疗效评价的方法
对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。

影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周时，PD-1抑制剂通常来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的患者，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年或一年，药物才起效）。

➣ PD-1抑制剂疗效预测的指标
目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有以下三个：

1.PD-L1表达水平：用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。需注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。

2.MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。

3.肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。



➣ PD-1抑制剂联合治疗
在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种：

1.联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

2.联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

3.联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。

4.联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂时，需要注意可能发生严重的副作用。

5.PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗。

➣ PD-1抑制剂使用的时长
第一种情况：患者每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药。

第二种情况：患者反应非常好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。

但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。

➣ 如何克服PD-1抑制剂耐药
PD-1有效的病人长时期使用或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效；而PD-1抑制剂未中断的患者若突然再次出现疾病进展或复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。PD-1耐药8个大招：

1.对症下药：如果条件允许，所有耐药患者积极再次活检，明确原因；如果明确了耐药原因，而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!正如上文所述，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始；如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中。不久的将来或许可以很好地帮助患者克服耐药。

2.联合放疗：2015年4月，顶尖学术杂志nature发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。

3.联合外科治疗：如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发肺转移、单发的脑转移、单发肝转移等。

4.联合化疗：药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番；既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。

但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统。因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。

注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天使用，这样的联合副作用不小，慎重。

5.联合细胞治疗：2016年6月，美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂（依匹木单抗，ipilimumab）；但用类似的方法或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。

6.联合CTLA-4抗体：PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。

7.尝试换一种PD-1抗体：目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以尝试另外的药物。但对其他患者，不推荐。

8.具体问题、具体分析：药物耐药和疾病复发是非常复杂的问题；疾病进展了，到底是快速爆发式进展，还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位进展?到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶?患者一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……

这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的!

大通福克斯美国会诊中心（CMAA）是一家专注于为中国患者提供美国高端精准医疗咨询和服务的专业机构。自成立至今，已经为许许多多的中国患者提供了这样的服务，不仅让他们体会到了高端的，专业的服务，而且接受了精准的，个体化的治疗。最重要的是，通过中心提供的服务，很多病人获得了满意的，甚至是超越他们期望的治疗效果。

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