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前沿 | 我们找到了肥胖与糖尿病之间“缺失的一环”

 导语:

最近,加拿大大学健康网络(University Health Network)的科学家们发现,高脂饮食和肥胖症可能会使肝脏中抗击病毒的“英雄”免疫细胞变成“破坏分子”,导致胰岛素抵抗,进而增加2型糖尿病的风险。




▲I型干扰素对T细胞抗病毒反应的调控

(图片来源:《Nature Reviews Immunology》)


这一发表在《科学》子刊《Science Immunology》上的研究指出,在肥胖症等特定条件下,受到I型干扰素(type I interferon)激发的肝脏中CD8阳性T细胞,使这一原本在抗击病毒感染中发挥重要作用的免疫细胞变得高度活化,引起炎症反应,转变成了导致疾病的细胞。

科学家们多年来一直想知道,为什么糖尿病患者的肝脏会持续性地向外输送过多的葡萄糖。而这一问题如今有望得到解释。

在肥胖症小鼠的肝脏中,干扰素调节因子(IRF)、干扰素刺激基因(ISG)和α型干扰素(IFN-α)的表达量大大增加,导致CD8阳性T细胞发生炎性转变,进而对糖异生和胰岛素分泌带来重要的影响。

“肝脏中的免疫系统,原来就是我们理解肥胖状态下肝脏功能障碍和血糖水平异常之间联系的‘缺失的一环’,”文章共同第一作者Xavier S. Revelo博士说。

在实验中,研究人员向小鼠饲以高脂饮食(食物中60%为饱和脂肪)长达16周。与正常饮食的小鼠相比,高脂饮食小鼠出现了血糖和血脂升高,同时肝脏中的CD8阳性T细胞数量显著增加。这些活化的CD8阳性T细胞并不对病毒或其他外来病原体进行免疫应答,而是会针对脂肪和通过血液从自身肠道迁移到肝脏的细菌成分作出炎症反应。同时,这些T细胞还会快速分裂,释放出更多的细胞因子。这样引发的炎症反应会干扰到肝脏的正常代谢,特别是阻断胰岛素对肝细胞的信号传导。


▲高脂肪食品(图片来源:activeage)

正常情况下,肝脏会根据身体的需要储存或向血液中释放葡萄糖,而胰岛素作为信号分子,在这一过程中起到了关键的调控作用,以确保血糖水平的稳定。如果这一信号通路遭到破坏,肝脏便可能会持续地进行糖异生,将葡萄糖释放入血液中。如果肝脏过度地生成葡萄糖,则会使血糖水平变得难以调节。

“直到一个人开始高糖、高脂、高热量的饮食后,这一问题才会凸显出来,”文章共同第一作者Magar Ghazaria先生说道。

“我们正在从把糖尿病仅当作是一种代谢综合征——营养和激素失衡的组合——扩展到研究免疫系统和炎症在这其中的作用。这就是疾病发生中的一环。炎症反应正在逐渐被人们认识到是胰岛素抵抗发生的一个主要介导者,”文章通讯作者Shawn Winer博士说道。有趣的是,文章的另一位通讯作者Daniel A. Winer博士正是他的孪生兄弟。


▲文章通讯作者Winer兄弟(图片来源:大学健康网络)

胰岛素抵抗是一种与肥胖症相关的病理状况,这时的人体内细胞不能正常地对胰岛素响应,导致细胞对葡萄糖的吸收差,引起血液中葡萄糖的积聚。长期的胰岛素抵抗最终将发展成为糖尿病。

研究人员以α干扰素受体1基因缺失(IFNαR1-/-)的小鼠为实验对象,后者的体内细胞不能对IFN-α响应。这些小鼠即便接受高脂饮食,其体内的CD8阳性T细胞也不会产生炎症反应,且血糖也接近正常水平。与此相符,IFNαR1抑制剂的处理也可改善小鼠的多项代谢指标。

研究人员还对从近50名身体质量指数(BMI)和肝脏脂肪含量水平不一的人员体内获得的肝脏组织进行了分析。结果显示,较高水平的CD8 阳性T细胞往往伴随着更高水平的血糖和更加严重的脂肪肝病情。

上述研究结果提示,CD8阳性T细胞的水平或可作为脂肪肝进展的标志物,该疾病预计在未来一二十年内成为接受肝脏移植的主要原因。


参考资料:
[1] Type I interferon responses drive intrahepatic T cells to promote metabolic syndrome

[2] When liver immune cells turn bad


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