▌ 导语：
在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现T细胞如何变得“精疲力竭（exhausted）”，即不能够攻击癌细胞或病毒等入侵者。这一发现是重要的，这是因为接受癌症免疫疗法治疗的病人经常是没有反应性的或者经历疾病复发，而且有人已提出这些挑战可能归咎于T细胞精疲力竭。
▌ 逆转T细胞精疲力竭改进抵抗癌症和病毒感染的免疫疗法
在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，他们发现一种已在使用的化疗药物能够逆转这种精疲力尽。这些发现为开发更加强效的和持久的免疫疗法提供一种新的途径。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。论文通信作者为圣犹大儿童研究医院免疫学家Ben Youngblood博士。
Youngblood团队报道这些发现解释了一种被称作免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）的免疫疗法为何经常会失效。在这种治疗中，病人接受一种药物治疗，移除对他们的T细胞的抑制，从而允许它们杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞。这些抵抗肿瘤的T细胞检测癌细胞表面上的一种蛋白抗原，从而触发这种攻击。Youngblood说，在这类免疫疗法中，T细胞精疲力竭是成功治疗的一个重大的障碍。
横纹肌肉瘤是一类由骨骼肌癌变导致的肿瘤，是一类高发于儿童群体中的软组织癌症。目前最主流的治疗方法包括手术、放射以及化学疗法。然而，这些疗法具有较高的副作用，对于儿童来说尤其如此。
而最近的一项研究则提出了一种新的疗法，能够利用患者体内的免疫系统进行癌细胞的杀伤。在过去十年来，免疫疗法逐渐成为癌症治疗的主流治疗手段之一，它相比传统疗法副作用更低。在这一新研究中，来自Nationwide儿童医院的研究者们利用多种免疫疗法结合的手段，在小鼠模型中证明了其对横纹肌肉瘤的治疗效果。
除了癌症病毒疗法之外，研究者们还阻断了T细胞表面PD-1的活性，从而解开其对T细胞活性的抑制。
"我们猜测，如果病毒的感染能够导致更多T细胞的产生，而PD-1的阻断能够提到T细胞杀伤肿瘤的能力。两者的结合能够达到更佳的效果"。
在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学医学院和匹兹堡大学医学中心的研究人员发现一种线索可能释放免疫治疗药物的潜力，从而有望利用这些药物成功地治疗更多的癌症。这些在小鼠体内获得的发现表明靶向被称作调节性T细胞（regulatory T cell， Treg细胞）的免疫细胞亚群可能是治疗癌症的有效方法。他们也指出当前的免疫治疗药物发挥作用的一种重要的机制，从而为让这些药物变得更加高效提供线索。相关研究结果发表在2017年6月1日的Cell期刊上，论文标题为“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”。
免疫治疗药物促进免疫系统检测和杀死癌细胞，并且已被成功地用于治疗几种癌症，但是迄今为止，它们仍然仅能有效地治疗10%～30%的患上某些肿瘤类型的病人。这些药物在更多的病人中没有效果的确切原因仍然是个谜。
Treg细胞有助维持我们的免疫系统中的一种微妙平衡。论文通信作者、匹兹堡大学医学院免疫学系副主任Dario Vignali博士说，“它们像调光开关那样发挥作用，让光线变得足够明亮来检测和清除免疫危险，但是当我们自己的细胞遭受损伤时，不会让光线变得如此明亮。”
近日5名肿瘤免疫疗法先驱荣获沃伦·阿尔珀特奖的新闻刷爆了很多人的朋友圈，大家纷纷为耶鲁陈列平教授等获奖的科学家表示祝贺（相关阅读：祝贺！耶鲁陈列平教授荣获2017沃伦·阿尔珀特奖）。同样是在昨日，另一则关于肿瘤免疫疗法的新闻也引起了许多关注：一支来自澳大利亚的科研团队通过小鼠模型，发现了用肿瘤免疫疗法治疗乳腺癌的潜在关键。这项重要研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面。
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。据统计，在包括美国在内的一些发达国家，随着寿命的不断延长，每8名女性中，就会有1名会罹患乳腺癌。由于并非所有的乳腺癌都能在早期得到诊断，许多患者在确诊时，疾病往往已经进入了中后期，治疗效果不容乐观。在这些乳腺癌中，有一类叫做“三阴性乳腺癌”的亚型。这些乳腺癌的肿瘤表面缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、以及人类表皮生长因子受体（HER2），因此常见的内分泌疗法或是抗HER2疗法对这类患者无能为力。
免疫疗法是一种利用患者自身的免疫系统治疗癌症的突破性方法。它的作用机制是增强人体的免疫细胞攻击肿瘤的能力，并且在治疗黑色素瘤和肺癌中引发变革。
在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所（Walter and Eliza Hall Institute）和彼得-麦卡伦癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的研究人员首次证实联合使用两种免疫治疗药物能够有效地治疗在发生BRCA1突变的女性患者体内出现的一种被称作三阴性乳腺癌的侵袭性乳腺癌。这些发现提示着联合免疫疗法的临床试验应当考虑在患有这种乳腺癌的女性患者中开展。相关研究结果发表在2017年6月7日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer”。论文通信作者为沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所的Geoffrey Lindeman教授和彼得-麦卡伦癌症中心的Sherene Loi副教授。
已经证实抗蛋白PD-1和PD-L1抗体通过激活体内的T细胞（一种免疫细胞）来抵抗癌症。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员证实这种疗法也以一种完全不同的方式抵抗癌症：促进巨噬细胞（另一种免疫细胞）吞噬和摧毁癌细胞。这些发现可能在改进和扩大这种癌症疗法中发挥着重要的意义。这项研究是以小鼠为研究对象的。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”。论文通信作者为斯坦福大学医学院病理学系教授Irving Weissman博士。论文第一作者为Weissman实验室研究生Sydney Gordon。
PD-1是细胞表面上的一种蛋白受体，在保护身体免受过度活跃的免疫系统的破坏中发挥着重要的作用。T细胞学着检测和破坏受损的或病变的细胞，有时能够错误地攻击健康细胞，从而产生狼疮或多发性硬化症等自身免疫疾病。PD-1被称作“免疫检查点”，能够抑制高度活跃的T细胞，因此它们更不可能攻击健康组织。
基于T细胞的免疫疗法对于癌症的治疗提供了巨大的希望：在针对血液癌症的初期试验中已经取得了初步成功。然而，对于实体瘤的治疗来说目前仍然十分困难。最近发表在《Nature》杂志上的一项研究指出，IFN-gamma-T细胞分泌的一类信号分子能够切断肿瘤组织的血液供应，因而对于实体瘤治疗效果具有重要的影响。
免疫系统是机体抵抗疾病的有力武器，因此科学家们一直在寻找方法利用免疫系统攻击癌症。如今，研究者们找到了合适的方法。举例来说，通过将T细胞从患者体内分离出来，进行一系列的"训练"，再导入患者体内，能够有效地杀伤肿瘤细胞。这一技术在初期临床试验中已经取得了成功，但仅仅局限于无法形成肿瘤块的癌症类型，例如血液癌症。
近日，来自Flanders生物技术研究所等多个机构的研究人员通过研究表明，抗血管生成疗法能够帮助改善免疫增强疗法，而将这两种疗法相结合或能促进特殊血管生长，并且运输抗癌免疫细胞进入肿瘤发挥抵御癌症的作用，从而就能够使得疗法变得更加有效同时患者的生存期更长。相关研究刊登于国际杂志Science Translational Medicine上。
持续性的血管发生和免疫系统的抑制是癌症发生的标志，越来越多的证据表明，这两种活动是相关的，抑制肿瘤血管生长的疗法通常在临床上用来抵御艾恒，但其仅能有效治疗很少一类癌症患者；近来研究者在很多临床试验中利用免疫检查点调节子抑制剂能够成功刺激机体免疫系统，比如抵御程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体的抗体等。然而仅有一小部分接受治疗的患者对这些免疫疗法产生了反应，这就强调研究人员需要鉴别出能够增加癌症患者对疗法反应率的新型策略。研究者认为，抗PD-1疗法能够致敏并且延长抗血管生成疗法的效率，相反，抗血管生成疗法也能够改善PD-L1疗法的效率。
调节性T细胞（Treg）是肿瘤免疫疗法中难以克服的屏障。Treg细胞被认为参与了肿瘤细胞的早期增殖与分化进程，在人类的多发性实体瘤疾病中，Treg细胞在肿瘤组织中的大量浸润使得患者的治疗效果往往不佳。小鼠水平的研究表明Treg的缺失也能够抑制肿瘤的生长，而Treg细胞水平的下降则会提高肿瘤免疫疗法的治疗效果。到目前为止的大部分研究表明：通过靶向Treg细胞能够显著地提高癌症患者的治疗效果，尤其是与其它免疫检查点抑制剂或肿瘤疫苗结合使用能够取得更好的效果。
无论如何，找到清除多余Treg细胞的特异性靶点至关重要。目前看来，CD25（IL-2的alpha受体）是一个被用于鉴别Treg细胞的表面分子标记，而且在Treg敲除的相关研究中也被研究了较为深入。然而，虽然CD25主要存在于Treg细胞，但效应T细胞在激活阶段也会有短暂的上调。
为了研究CD25靶向的药物治疗能否起到敲除Treg细胞，进而控制肿瘤发生的效果，来自英国伦敦学院大学的Sergio A. Quezada进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。
阻断PD-1通路的抗癌药物（也被称作免疫检查点抑制剂）如今被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的T细胞表面上“松开制动器”。
在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。
尽管PD-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。
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