▌ 导语：
乳腺癌是危害女性健康最主要的恶性肿瘤，在中国，每10名乳腺癌患者中就有2-3名为 HER2阳性乳腺癌患者。一直以来，HER2阳性乳腺癌被称为“最凶险的乳腺癌”。过去，HER2 阳性乳腺癌以曲妥单抗治疗为主。
▌ 来那替尼的作用机制是什么？
来那替尼是一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体 HER1，HER2和HER4信号通路转导：利用 HER2 酪氨酸激酶 ATP 结合位点的某些特征获得强大的选择性，通过氢键可逆地结合到酪氨酸激酶区的 ATP 结合位点，阻止 ATP 结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，从而抑制细胞增殖。
临床研究表明，它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。
▌ ExteNET试验全面证实来那替尼的有效性
Puma Biotechnology 向美国 FDA 提交来那替尼的 NDA 是基于上述名为 ExteNET 的双盲、安慰剂对照、 III 期试验，结果表明应用来那替尼能够进一步改善 HER2 阳性乳腺癌的患者预后。
该 ExteNET 试验在41个国家随机招募了 2840 例早期 HER2 阳性乳腺癌患者。该研究的主要终点为无病生存期（DFS）。2年后，接受1年来那替尼治疗的患者生存率为94.2%，而服用安慰剂的患者生存率为91.9%。实验结果表明，与安慰剂相比，来那替尼使无病生存期改善33%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046）。
FDA 药物评估和研究中心的 Richard Pazdur 博士指出：“ HER2 阳性乳腺癌具有侵袭性，易发生扩散或远端转移。现在，HER2阳性患者在接受曲妥单抗后将有接受扩展辅助治疗的新选择，扩展辅助治疗将会遏制这一情况的发生。”
▌ 来那替尼治疗脑转移有效
此外，有研究显示来那替尼合用卡培他滨对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者缓解率达 49%。在 2015年 的ASCO年会上，来自丹娜法伯癌症研究院、麻省总医院等机构的研究人员发表了此项研究成果。
在37名可分析的患者中，18名女性（49%）的脑转移瘤缩小50%以上。12个月总生存率为63%。在副作用方面，没有患者出现4级毒性反应，18名患者有3级毒性反应，最常见的为腹泻。
▌ 来那替尼有副作用吗？
来那替尼的副作用也很明显，尤其是神经过敏反应。常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口炎、食欲减退、肌肉痉挛、消化不良、肝损伤（AST或ALT增加）、皮肤干燥、腹胀、体重减轻、尿路感染等。
在 ExteNET 试验中，95%接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生了不良反应，其中40%的患者发生了 3 级腹泻不良反应。 16.8 %的患者因此中止了服药。
▌ 遇见副作用怎么办？
CONTROL II 期试验的数据表明，通过用药可以控制腹泻的发生及其严重程度，服用洛哌丁胺可以有效控制。服药后不良反应严重的人，包括严重腹泻或肝损伤，应立即停药。
➣ HER2 阳性乳腺癌为什么被称为最凶险的乳腺癌？
HER2又称人表皮生长因子受体-2（（human epidermal growth factor receptor-2），是一种原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。与其他原癌基因一样，机体一些正常细胞的表面也有HER2的表达。正常细胞内，HER2蛋白将生长信号从细胞外发送至细胞内。这些信号告诉细胞进行生长和分裂。
如果每个乳腺癌癌细胞内HER2基因高度表达，就是所谓的HER2阳性乳腺癌。就会产生过多HER2蛋白出现在这些癌细胞表面。称之为HER2蛋白过表达。HER2蛋白的过表达，就会刺激癌细胞疯狂增长，造成乳腺癌侵袭性增加，复发和转移相对较快。因此，HER2 同时是重要的乳腺癌预后判断因子。
在乳腺癌患者中，HER2阳性的患者约占到20-30%。HER2阳性乳腺癌具有浸润性强、更容易复发和转移、无病生存期短的特点，故被称为“最凶险的乳腺癌”。
FDA OKs First 'Extended' Adjuvant Treatment for HER2 Breast Cancer
Neratinib Keeps Benefiting Herceptin-Treated Breast Cancer
Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer （ExteNET）： a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial. ancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045（15）00551-3
