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前沿 | Science子刊封面:免疫疗法有望攻克难治乳腺癌

 导语:

近日,5名肿瘤免疫疗法先驱荣获沃伦·阿尔珀特奖的新闻刷爆了很多人的朋友圈,大家纷纷为耶鲁陈列平教授等获奖的科学家表示祝贺。同样是在近日,另一则关于肿瘤免疫疗法的新闻也引起了许多关注:一支来自澳大利亚的科研团队通过小鼠模型,发现了用肿瘤免疫疗法治疗乳腺癌的潜在关键。这项重要研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面。






▲这项研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面

(图片来源:《Science Translational Medicine》)


 全球女性中最常见的癌症

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。据统计,在包括美国在内的一些发达国家,随着寿命的不断延长,每8名女性中,就会有1名会罹患乳腺癌。由于并非所有的乳腺癌都能在早期得到诊断,许多患者在确诊时,疾病往往已经进入了中后期,治疗效果不容乐观。在这些乳腺癌中,有一类叫做“三阴性乳腺癌”的亚型。这些乳腺癌的肿瘤表面缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、以及人类表皮生长因子受体(HER2),因此常见的内分泌疗法或是抗HER2疗法对这类患者无能为力。


那么,肿瘤免疫疗法是否能治疗这类难治的乳腺癌呢?我们先来看看这种疗法背后的原理。目前,两类肿瘤免疫疗法药物广受关注:一类能靶向CTLA-4蛋白,一类能靶向PD-1/PD-L1通路。这两类药物也以“免疫检查点抑制剂”这一名称为人所熟知。顾名思义,“免疫检查点”是一类能对免疫系统进行自我检查,防止它过度激活的保护机制。正是由于这种保护机制的存在,人体的免疫系统才不会对自己的细胞、组织和器官进行攻击。然而,一些肿瘤细胞会利用这套机制,逃避免疫系统的监控与攻击,导致肿瘤在人体内疯狂生长。


▲多种分子会影响免疫系统对肿瘤进行攻击

(图片来源:《自然》)


可以想象,能抑制这些“免疫检查点”的药物,会擦亮免疫细胞的双眼,使它们不被肿瘤所麻痹,从而激活它们对肿瘤的杀伤能力,起到治疗癌症的效果。在肺癌、膀胱癌等癌症上,这些药物也证实了自己的潜力。至今,已有多款新药得到了美国FDA的批准上市。

但在乳腺癌的治疗上,这类突破性疗法却意外地收效甚微。为此,研究人员做出了一个假设——在其他种类的癌症中,肿瘤细胞往往会产生许多新的突变。这些突变就好像一个个“杀马特”造型,吸引了免疫细胞的注意。因此,免疫疗法在这种突变较多的癌症中,能取得不俗的战绩。然而乳腺癌则不是这样。“乳腺癌的肿瘤极少带有过量突变。”研究人员在论文中说道。这样的肿瘤细胞就好像是茫茫人海中走过的一名路人,很难引起免疫细胞的关注。

幸运的是,在三阴性乳腺癌里,研究人员发现了一个特性——这类癌症虽然不具有常见的几种治疗靶点,但却往往和BRCA突变有着关联。说起BRCA突变,关注娱乐动态的读者们想必不会陌生:这种突变会影响DNA的自我修复,导致DNA里出现错误,增加患癌的风险。好莱坞女星安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)正是由于检测出自身携带的BRCA突变,才做了预防性的双乳切除术和卵巢切除术。


▲安吉丽娜·朱莉的选择一度曾引发热议

(图片来源:《自然》)


说到这里,一些读者朋友们可能发现了三阴性乳腺癌的治疗关键——乳腺癌难用免疫疗法治疗是因为肿瘤缺乏足够的新突变,但带有BRCA突变的三阴性乳腺癌,DNA发生突变的概率会上升。也许,这些新增的突变足以让免疫细胞更关注肿瘤,并让免疫疗法对乳腺癌产生效果。这也正是研究人员所设想的思路。

由于人们开展了大量乳腺癌的相关试验,研究人员能很快地从先前的数据中找到了支持这一思路的关键证据——在那些带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者中,从肿瘤部位分离出的浸润性T细胞要显著更多,表明免疫系统对这些肿瘤的反应更为强烈。此外,这些浸润性T细胞数量的增加,也和PD-1、CTLA-4等关键基因的表达呈正相关。这些数据表明,带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者,的确有潜力从肿瘤免疫疗法受益。


▲带有BRCA1突变的三阴性乳腺癌患者,肿瘤浸润T细胞数量更多(左)

浸润T细胞数量和免疫疗法有关的一些关键基因也呈正相关

(图片来源:《Science Translational Medicine》)


为了确认这个假设,研究人员在罹患三阴性乳腺癌的小鼠中同时注射了抗PD-1的抗体以及抗CTLA-4的抗体,想了解两种肿瘤免疫疗法双管齐下的疗效。然而实验结果却让他们大失所望。和对照组相比,接受肿瘤免疫疗法的小鼠生存率竟然没有显著变化!

这些结果让研究人员百思不得其解:实验失败的原因是由于肿瘤免疫疗法的剂量不够?缺少了其他关键的因素?还是因为这个假设压根就是错的?从先前的资料中,研究人员找到了一个潜在的解释——目前,乳腺癌的标准疗法包括顺铂化疗。这一分子虽然结构简单,却在多种癌症的化疗中起到了很好的效果。与此同时,学界的主流观点认为,化疗杀死的一些肿瘤细胞,会将肿瘤的抗原释放到血液内,方便免疫细胞进行识别,这反过来会增强免疫疗法的效果。或许,为了治疗这种难治的乳腺癌,单纯使用免疫疗法是不够的。


▲“三管齐下”的肿瘤免疫组合疗法(粉色)

显著延长了三阴性乳腺癌小鼠的生存期

图片来源:《Science Translational Medicine》


果不其然。在把顺铂化疗与抗PD-1的抗体、抗CTLA-4的抗体结合起来后,患有三阴性乳腺癌的小鼠的病情得到了很好的控制,效果要远胜于单独使用顺铂化疗,或是两款免疫疗法抗体药物的组合。更有趣的是,这一良好的效果需要这3种成分的共同参与。研究人员也发现,单独使用顺铂化疗+抗PD-1的抗体,或是顺铂化疗+抗CTLA-4的抗体,都无法取得很好的疗效。小鼠的生存率与顺铂化疗相差无几。

“三阴性乳腺癌与其他类型的乳腺癌相比,无法从靶向疗法中得到类似的生存率改善,”这项研究的主要负责人之一Geoffrey J. Lindeman教授说到:“我们的研究表明,通过将抗PD-1、抗CTLA-4的免疫疗法与化疗相结合,能够让与BRCA1突变有关的肿瘤停止生长,并显著延长实验室模型动物的生存期。”


▲研究人员期待他们的发现能给未来的临床试验提供一个思路

(图片来源:《Science Translational Medicine》)


研究人员们相信,这项研究说明,也许将多种肿瘤免疫疗法与化疗相结合,能够在临床试验里为患者带来更好的疗效。目前,在所能搜索到的167项与三阴性乳腺癌治疗的临床试验中,只有3项同时涉及了抗PD-1药物与抗CTLA-4药物,尚有较大的开发空间。未来,这一领域的前景值得期待。

参考资料:
[1] Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer

[2] New treatment hope for women with BRCA1 breast cancers


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