▌ 导语：
PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型地“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身免疫系统杀伤肿瘤。
目前国外已上市5种，国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种：Nivolumab（O药）、Pembrolizumab（K药）。
PD-L1抗体三种：Atezolizumab（T药）、Avelumab（B药）、Durvalumab（I药）。详见链接：2017，PD-1/PD-L1抗体药物汇总（用法、疗效、副作用及处理......）
从目前已有的大规模临床试验数据，横向简单比较，虽然并非一锤定音，但业内普遍推测，这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大差异——5个不同公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。
➣ 什么样的病人适合PD-1抑制剂？
已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。
自2014年以来，FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤……
目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。
经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。
有效率相比于靶向药，其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和患者如此大的兴趣呢？原因是PD-1抑制剂有如下三个重要优点：
1.持久性：对PD-1抑制剂有效的患者，疗效维持的平均时间较长，部分患者甚至维持了5年、10年。PD-1抑制剂的出现，让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”，这是肿瘤医学史上开天辟地、从未有过的。
2.广谱性：PD-1抑制剂，目前来看。似乎对绝大多数肿瘤，都是可以尝试的，虽然整体的有效率还偏低。
3.低毒性：PD-1抑制剂毒副作用，相比于传统的放化疗等治疗要小的多，3-4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。
➣ PD-1抑制剂的副作用
PD-1抑制剂总体副作用远小于化疗。最常见的副作用是“流感”样表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。
然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。
上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶发致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，一定要在有经验的临床医生的指导和监督下完成。
➣ PD-1抑制剂疗效评价的方法
对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。
影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周时，PD-1抑制剂通常来不及起效），等第二次复查再看。如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的患者，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年或一年，药物才起效）。
➣ PD-1抑制剂疗效预测的指标
目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有以下三个：
1.PD-L1表达水平：用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。需注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。
2.MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。
3.肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。
➣ PD-1抑制剂联合治疗
在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高，有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种：
1.联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
2.联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
3.联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。
4.联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂时，需要注意可能发生严重的副作用。
5.PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗。
➣ PD-1抑制剂使用的时长
第一种情况：患者每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药。
第二种情况：患者反应非常好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。
但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。
➣ 如何克服PD-1抑制剂耐药
PD-1有效的病人长时期使用或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效；而PD-1抑制剂未中断的患者若突然再次出现疾病进展或复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。PD-1耐药8个大招：
1.对症下药：如果条件允许，所有耐药患者积极再次活检，明确原因；如果明确了耐药原因，而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!正如上文所述，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始；如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中。不久的将来或许可以很好地帮助患者克服耐药。
2.联合放疗：2015年4月，顶尖学术杂志nature发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。
3.联合外科治疗：如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发肺转移、单发的脑转移、单发肝转移等。
4.联合化疗：药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番；既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。
但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统。因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。
注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天使用，这样的联合副作用不小，慎重。
5.联合细胞治疗：2016年6月，美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂（依匹木单抗，ipilimumab）；但用类似的方法或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。
6.联合CTLA-4抗体：PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗；两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本（13例）研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。
7.尝试换一种PD-1抗体：目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以尝试另外的药物。但对其他患者，不推荐。
8.具体问题、具体分析：药物耐药和疾病复发是非常复杂的问题；疾病进展了，到底是快速爆发式进展，还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位进展?到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶?患者一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……
这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择；总之，遇事要沉着冷静；具体问题，具体分析；量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的!
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