▌ 导语
据大通福克斯美国会诊中心（CMAA）了解：作为典型的抑癌基因，BRCA负责调控细胞复制、DNA损伤修复等功能。但是，携带BRCA缺陷的癌细胞，虽然面临DNA被降解的难题，但是却有一套备用的生存机制。现在，最新研究解析了这一机制，并找到了解决化疗耐药性的关键线索。相关最新的资讯信息，大通福克斯美国会诊中心（CMAA）将持续为您报道。
当DNA复制时，双链会分开，分别作为模板进行复制，解开的两条单链会形成一个“复制叉”。一旦DNA复制完成，原本形成的复制叉会形成一个四通连接结构，即“反转叉”。
在之前的研究中，Alessandro Vindigni团队发现了一种新酶，负责在DNA损伤已修复的前提下，促使DNA恢复正常的复制过程。现在，他们以这一关键酶为切入点，以BRCA缺陷（与多种癌症有关，包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）细胞为模版，找到了实现“防止反复制叉形成，提高化疗敏感性”的对策。
BRCA蛋白以修复双链断裂而闻名，它们还负责“消毒”复制叉，避免其因DNA修复制剂而受损。BRCA蛋白的主要功能是保护复制叉，防止它们被降解。但是，这背后的保护机制却仍然未知。
第二、核酸酶如何降解DNA？
“之前的研究已经表明，反转叉很重要。一旦复制停止，DNA会形成这一反转结构。现在，我们证实，反转叉正是核酸酶连接DNA的位置，即它是降解的起始点。” Alessandro Vindigni教授解释道。
这意味着，BRCA蛋白必须保护反转叉，从而阻止核酸酶对DNA的降解。
第三、这些复制叉最终发生了什么？
研究团队发现，细胞有一个备用机制，用于拯救复制叉被降解。他们称之为“最后的退路”——如果DNA被广泛降解，细胞会摒弃这段DNA，并启用特殊的机制拯救被降解的复制叉。
当DNA降解导致染色体不稳定时，这并不意味着终结。为避免死亡，细胞很有可能会舍弃受损的DNA链，并拯救陷入危机的复制叉。
对癌症治疗意味着什么?
缺少BRCA蛋白的癌细胞正是利用这最后“救援退路”，躲避抗癌药物的攻击。所以，这意味着，阻断这一生存策略，可以加快BRCA缺陷细胞的死亡。
除了探索癌症治疗的新方法，这项研究还有望解决另一个难题——化疗耐药性。当欠缺BRCA蛋白时，DNA会更容易降解。但是癌细胞却不死亡，这是一个矛盾的现象，它意味着必须有另一套保护复制叉不被降解的机制，而找到这一机制背后的关键因素，将为解决耐药性问题提供线索。
据大通福克斯美国会诊中心（CMAA）了解：作为典型的抑癌基因，BRCA负责调控细胞复制、DNA损伤修复等功能。但是，携带BRCA缺陷的癌细胞，虽然面临DNA被降解的难题，但是却有一套备用的生存机制。现在，最新研究解析了这一机制，并找到了解决化疗耐药性的关键线索。相关最新的资讯信息，大通福克斯美国会诊中心（CMAA）将持续为您报道。
来自于圣路易斯大学（Saint Louis University）的生物化学和分子生物学教授AlessandroVindigni带领团队完成了这一研究，他们希望这有望改进癌症化疗的效果，并解决化疗耐药性难题。
当DNA复制时，双链会分开，分别作为模板进行复制，解开的两条单链会形成一个“复制叉”。一旦DNA复制完成，原本形成的复制叉会形成一个四通连接结构，即“反转叉”。
在之前的研究中，Alessandro Vindigni团队发现了一种新酶，负责在DNA损伤已修复的前提下，促使DNA恢复正常的复制过程。现在，他们以这一关键酶为切入点，以BRCA缺陷（与多种癌症有关，包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）细胞为模版，找到了实现“防止反复制叉形成，提高化疗敏感性”的对策。
BRCA蛋白以修复双链断裂而闻名，它们还负责“消毒”复制叉，避免其因DNA修复制剂而受损。BRCA蛋白的主要功能是保护复制叉，防止它们被降解。但是，这背后的保护机制却仍然未知。
细胞核内有核酸酶（例如MRE11），负责水解双链DNA。所以，当BRCA蛋白缺失时，DNA复制叉就没有“保护罩”了，从而很容易被核酸酶降解，引发DNA断裂、染色体不稳定，最终促使细胞死亡。这也是BRCA缺陷的肿瘤细胞很容易受到化疗药物（阻止DNA复制）影响的原因。
新研究回答了3个问题
第一、是否有其他核酸酶降解未受保护的DNA？
考虑到MRE11只能降解少量核苷酸，所以研究人员怀疑：一定还有其他行使类似功能的核酸酶。研究人员利用荧光显微镜观察培养细胞DNA复制的过程。借助这一技术，他们最终发现另一种核酸酶——EXO1。第二、核酸酶如何降解DNA？
“之前的研究已经表明，反转叉很重要。一旦复制停止，DNA会形成这一反转结构。现在，我们证实，反转叉正是核酸酶连接DNA的位置，即它是降解的起始点。” Alessandro Vindigni教授解释道。
这意味着，BRCA蛋白必须保护反转叉，从而阻止核酸酶对DNA的降解。
第三、这些复制叉最终发生了什么？
研究团队发现，细胞有一个备用机制，用于拯救复制叉被降解。他们称之为“最后的退路”——如果DNA被广泛降解，细胞会摒弃这段DNA，并启用特殊的机制拯救被降解的复制叉。
当DNA降解导致染色体不稳定时，这并不意味着终结。为避免死亡，细胞很有可能会舍弃受损的DNA链，并拯救陷入危机的复制叉。
对癌症治疗意味着什么?
缺少BRCA蛋白的癌细胞正是利用这最后“救援退路”，躲避抗癌药物的攻击。所以，这意味着，阻断这一生存策略，可以加快BRCA缺陷细胞的死亡。
除了探索癌症治疗的新方法，这项研究还有望解决另一个难题——化疗耐药性。当欠缺BRCA蛋白时，DNA会更容易降解。但是癌细胞却不死亡，这是一个矛盾的现象，它意味着必须有另一套保护复制叉不被降解的机制，而找到这一机制背后的关键因素，将为解决耐药性问题提供线索。
参考资料
MRE11 and EXO1 nucleases degrade reversed forks and elicitMUS81-dependent fork rescue in BRCA2-deficient cells
大通福克斯美国会诊中心（CMAA）是一家专注于为中国患者提供美国高端精准医疗咨询和服务的专业机构。自成立至今，已经为许许多多的中国患者提供了这样的服务，不仅让他们体会到了高端的，专业的服务，而且接受了精准的，个体化的治疗。最重要的是，通过中心提供的服务，很多病人获得了满意的，甚至是超越他们期望的治疗效果。
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