1、前列腺癌药物XTANDI的3期临床试验达到主要终点

辉瑞(Pfizer)公司和安斯泰来制药(Astellas Pharma)近日宣布，治疗前列腺癌的新药XTANDI（enzalutamide）的3期临床试验PROSPER达到了主要临床终点。
 
根据美国癌症学会(American Cancer Society)的数据，预计2017年将有超过16.1万名男性被诊断出前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）指的是在接受雄激素剥夺疗法(ADT，也叫去势治疗)情况下，前列腺癌仍然有进展。非转移性CRPC意味着没有临床可检测的证据表明癌细胞扩散到身体的其他部位，并且有升高的前列腺特异性抗原(PSA)水平。许多非转移性CRPC的男性将发展成为转移性CRPC。


作为一种雄激素受体抑制剂，enzalutamide可以阻止肿瘤细胞内雄激素受体信号通路的多个步骤。在临床前研究中，它已经显示出对雄激素与雄激素受体结合的竞争性抑制，并抑制雄激素受体核转位和与DNA的相互作用。基于先前研究的临床数据，这款新药已被批准用于治疗转移性CRPC，并在全球范围内治疗了超过18.5万名患者，带来了大量福音。然而，它能否治疗非转移性CRPC则尚无定数。

在一项名为PROSPER的随机，双盲，安慰剂对照的3期临床试验中，研究人员检验了这一想法。在全球多个临床试验中心，研究人员招募了大约1400名非转移性CRPC患者。他们经历ADT治疗后，PSA水平出现上升，暗示他们的疾病出现进展。该试验评估了每日口服160毫克enzalutamide加ADT，与安慰剂加ADT相比的有效性。研究表明，enzalutamide加ADT显著延长了患者的无转移生存期（MFS），这也达到了试验的主要临床终点。此外，PROSPER临床试验的初步安全分析显示其与之前结果一致。

 “我们很高兴在PROSPER的研究中看到显著的结果，表明XTANDI加上ADT在非转移性CRPC患者中，与单独的ADT相比延迟了临床可检测的转移。我们期待与监管部门讨论这些数据，”辉瑞全球产品开发，肿瘤学部门的首席开发官Mace Rothenberg博士说：“XTANDI已经基于先前研究结果，成为了转移性CRPC的标准疗法。这证明XTANDI能延迟疾病进展，并提高临床可检测的转移性疾病患者的总体生存率。”

2、LAG-3单克隆抗体与PD-1疗法Opdivo联合治疗黑色素瘤的临床试验结果积极

百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb, BMS)公司近日公布了该公司研发的LAG-3单克隆抗体relatlimab与PD-1疗法Opdivo联合治疗黑色素瘤患者的最新临床试验结果。根据临床1/2a期临床试验结果，该公司将推动relatlimab进入后期临床试验。

BMS公司开发的relatlimab（BMS-986016）是一种靶向LAG-3的单克隆抗体。在名为CA224-020的临床1/2a期试验中，relatlimab与BMS公司开发的PD-1抑制剂Opdivo构成组合疗法治疗实体瘤患者。这些患者中包括对PD-1/PD-L1免疫疗法没有反应或者产生抗性的黑色素瘤患者。在ESMO年会上发表的最新结果显示，在这些患者中，肿瘤周围免疫细胞中表达LAG-3的患者对relatlimab和Opdivo组合疗法的客观缓解率(ORR)为18%，而表达LAG-3的肿瘤周围免疫细胞小于1％的患者的ORR为5％。这一结果确认了LAG-3是一个有效靶点。同时，LAG-3/Opdivo组合疗法的安全性与Opdivo单一疗法的安全性相似。

“对于LAG-3阳性的肿瘤来说，患者缓解率提高了3倍，”BMS公司肿瘤学负责人 Fouad Namouni博士说。这项研究的主要作者，意大利国家肿瘤研究所(Istituto Nazionale Tumori) 的Paolo Ascierto博士补充道：“这些结果表明relatlimab与Opdivo的组合对携带表达LAG-3免疫细胞肿瘤的患者尤其有益。这一组合疗法的影响值得我们进一步研究。”BMS公司计划将relatlimab推进后期临床试验，该公司新资源开发负责人Vicki Goodman博士表示，relatlimab的第一个适应症将为黑色素瘤。

3、Incyte的IDO抑制剂与KEYTUDA联用治疗黑色素瘤效果良好

Incyte公司在ESMO大会上公布了正在进行中的ECHO-202（KEYNOTE-037）试验的最新数据。在这项1/2期临床试验中，研究人员旨在评估Incyte的选择性IDO1抑制剂epacadostat与重磅免疫疗法Keytruda联合使用的效果。在罹患晚期黑色素瘤的患者，使用epacadostat和KEYTRUDA组合的患者的总体反应率为56％（n = 35/63），高于之前公布的Keytruda单药治疗数据 （33%）。另外，患者的中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，其中6个月、12个月、18个月的无进展生存比例分别为65%、52%、以及49%。


“ECHO-202试验的结果更新了早期发表的研究结果，并且继续表明epacadostat与KEYTRUDA的新型免疫治疗组合有可能为晚期黑色素瘤患者提供有利的疗效和安全性，”洛杉矶The Angeles Clinic and Research Institute研究所的转化研究和免疫肿瘤学主任Omid Hamid医学博士说道，“数据显示，联合免疫治疗可以提供更高的患者缓解率和改善无进展生存期。这些结果表明，与仅用KEYTRUDA相比，这种组合能提高持久的缓解率并增加无进展生存期，而不牺牲安全性。

4、临床3期结果显示Imfinzi给部分肺癌患者带来显著PFS获益

阿斯利康及其全球生物研发部门MedImmune近日公布了3期临床试验PACIFIC预设中期分析中的完整的无疾病进展生存(PFS)数据。结果显示，对于无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，在接受标准含铂的同步放化疗(CRT)后未发生疾病进展患者，与目前标准治疗即积极随访相比，Imfinzi(durvalumab)维持治疗在PFS方面展示出显著的统计学和临床获益。

在2017年欧洲肿瘤内科学会年会(European Society of Medical Oncology，ESMO)上发布的三期临床试验PACIFIC结果表明，使用Imfinzi治疗患者与安慰剂组相比，PFS改善超过11个月。在预设的所有亚组（包括PD-L1表达状态）中均观察到Imfinzi组PFS获益。此外，使用Imfinzi的患者与使用安慰剂的患者相比，发生肿瘤转移的风险更低。这些结果让该药物成为给这类患者人群带来显著PFS获益的首个药品。

PACIFIC试验将继续评估另一个首要研究终点总生存(OS)。PACIFIC试验的详细数据已同步在《新英格兰医学杂志》在线刊登。

阿斯利康全球药品研发部执行副总裁兼首席医学官Sean Bohen博士表示：“对于迄今为止没有更好治疗方案的这类患者群体而言，三期临床试验PACIFIC结果非常令人鼓舞。对于无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌，在同步放化疗后未发生疾病进展的患者，Imfinzi是首个显著改善PFS的免疫肿瘤药物，有望成为新的标准治疗。”

5、临床3期结果显示Opdivo与Yervoy组合能大幅降低肾细胞癌患者死亡风险

BMS公司近日在ESMO大会上公布了CheckMate-214试验的出色数据。这项随机、开放标签的3期临床试验评估的是其两款重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）与Yervoy（ipilimumab）联合使用，治疗初治晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的效果。最短随访时间为17.5个月的结果显示，与标准疗法相比，Opdivo与Yervoy联合使用的组合疗法使患者的死亡风险降低了37%（HR 0.63; 99.8% CI: 0.44 - 0.89; P<0.0001）。在全体患者中，该组合疗法降低了32%的死亡风险（HR 0.68; 99.8% CI: 0.49 - 0.95; P=0.0003）。这两个群体的中位总体生存时间仍然未达到，体现了对患者的更长生存收益。这也有望带来全新的晚期肾细胞癌一线标准疗法。

肾细胞癌是成人中最为常见的肾脏癌症，每年在全球造成的死亡人数超过了10万例。这种恶性肿瘤的预后不佳，罹患晚期或转移性肾癌的患者5年生存率只有12.1%。但近年来出现的免疫疗法给这些患者带来了新希望。

BMS公司的免疫疗法药物Opdivo是在全球范围内首款获批的抗PD-1抗体，可治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌等癌症。Opdivo与抗CTLA-4的Yervoy形成的组合是全球首款获批的免疫疗法组合，可治疗转移性黑色素瘤。

“在一线治疗中，还有很大的待满足医疗需求，来给晚期RCC患者提供有意义的生存获益，包括更持久的整体缓解反应，这些nivolumab和ipilimumab组合的结果对于预后不佳的转移性RCC患者非常鼓舞人心。”法国Institut Gustave Roussy in Villejuif研究所前泌尿外科组主任Bernard Escudier医生说道。

“作为免疫肿瘤学研究的先驱，我们设定了通过药物联用方案提高更多患者总体生存率的目标，现在，在3期临床实验中又一次证明，Opdivo和Yervoy的组合可以给患者提供生存优势，” BMS公司新资产开发负责人Vicki Goodman博士说到：“在CheckMate -214中取得的总生存期数据表明了这款组合成为晚期肾细胞癌一线疗法的潜力，这块有着巨大的未满足需求。”

6、Tipifarnib治疗HNSCC临床试验结果喜人

Kura Oncology最近公开了其主要候选药物tipifarnib的2期临床试验结果，治疗有HRAS突变的复发性或难治性头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。值得一提的是，这项2期临床试验在患者募集完成之前，就已经达到了它的主要终点。

头颈癌在全球范围内都是导致癌症死亡的主要原因之一。大多数头颈癌为鳞状细胞癌。患者在使用已批准的HNSCC二线疗法，包括西妥昔单抗(cetuximab)和免疫疗法药物在内的三种药物后，缓解率在13-16%，总体生存期至多为7.5个月。HRAS是一种原癌基因，它与HNSCC的发生和进展有关联，其蛋白会被独特的法尼基化(farnesylated)修饰。


Tipifarnib是一种法尼基转移酶抑制剂(FTI)，可以阻止蛋白质法尼基化修饰，预防与癌症起始和发展相关的关键细胞信号传导过程。在某些肿瘤中，HRAS或其上游效应物的突变导致其永久激活下游的生长和增殖信号，从而驱动肿瘤细胞生长。FTI通过关闭HRAS，阻止依赖于这些信号通路的异常生长和增殖。Tipifarnib已经被证明可以抑制HRAS功能。具体地说，通过阻断HRAS法尼基化和随后的膜定位，tipifarnib可以在体外和体内抑制癌基因HRAS驱动的细胞转化。

根据实体瘤疗效反应评价标准(RECIST) 1.1的标准，该试验方案需要在18个病人中，有4人确认部分缓解，来满足主要临床终点。让人兴奋的是，在参与试验的前6名可评估HNSCC患者中，已有4人确认了部分缓解，2例患者病情稳定。此外，在两名患者中已经观测到持续超过一年的客观缓解。所有试验患者在参与了之前的治疗，包括化疗、西妥昔单抗或免疫治疗后，都有疾病进展。Kura将继续募集HRAS突变的HNSCC患者，并计划在即将召开的科学或医学会议上公布这项研究的数据。

“我们观察到，在某些病例中，没有办法在其他疗法中受益的复发性或难治性HNSCC患者迅速而显著的缓解，” Kura Oncology的首席医学官Antonio Gualberto博士说：“基于这些令人鼓舞的结果，我们正在探索可用的选项，以尽快推动tipifarnib在这一患者群体中的发展。”

7、CMB305与atezolizumab联用治疗效果良好

Immune Design公司近日公布了正在进行中的2期临床试验的中期分析数据。这项临床试验旨在评估CMB305与基因泰克（Genentech）的免疫检查点抑制剂atezolizumab（TECENTRIQ）（n = 45）或单独使用atezolizumab（n = 43）的安全性、免疫原性和疗效，共招募了88例复发或转移性NY-ESO-1抗原阳性的滑膜肉瘤（synovial sarcoma）或粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（myxoid/round-cell liposarcoma）患者。中期分析数据（n = 36）显示，在NY-ESO-1 抗原呈阳性的软组织肉瘤（STS）患者群中，接受CMB305和atezolizumab的患者要比那些单独接受atezolizumab的患者具有更大的临床益处和免疫应答。相关数据在ESMO的2017年大会上发表。


CMB305是针对表达NY-ESO-1肿瘤的免疫疗法，旨在通过与树突状细胞的靶向特异性相互作用，在体内引发抗NY-ESO-1的免疫应答，其作用机制与传统的癌症疫苗思路不同。CMB305正在软组织肉瘤患者中进行1期的单一疗法试验和2期的组合疗法试验。CMB305已经从美国FDA处获得了用于治疗软组织肉瘤的孤儿药物状态指定。

8、两项3期临床结果显示Nivolumab对NSCLC患者的长期生存获益显著

BMS公司近日公布了CheckMate-017与CheckMate-057这两项关键III期随机临床试验的三年总生存（OS）数据，这两项研究评估了Nivolumab对比多西他赛（docetaxel），在经治的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的情况。

CheckMate-017是针对经治鳞状NSCLC的研究，使用Nivolumab治疗的患者中，16%在三年时仍存活（21/135），多西他赛治疗组为6%（8/137）（HR 0.62；95% CI: 0.48, 0.80）。CheckMate-057是针对经治非鳞状NSCLC的研究，使用Nivolumab治疗的患者中，18%在三年时仍存活（49/292），多西他赛治疗组为9%（26/290）（HR 0.73；95% CI: 0.62, 0.88）。与既往研究结果相似，在各组织学类型中均观察到OS获益，且三年存活患者中包括PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者。经过至少三年的随访后，未发现Nivolumab的新安全信号，两项试验中体现的安全性与既往报道相符。


西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦肿瘤研究所胸部肿瘤组主任Enriqueta Felip博士指出：“在各种组织学类型中，Nivolumab已经成为经治非小细胞肺癌患者的标准治疗。在两项关键III期研究中，该药展现出持续、长期的生存获益。来自CheckMate-017和CheckMate-057研究的数据显示，即使是在3年后，Nivolumab仍然对这些患者有显著、长期的生存益处。这些结果对临床医学具有重要意义，这是目前PD-1抑制剂对比化疗在二线NSCLC中报道过的时间最长的随访数据。”

BMS公司胸部肿瘤药物开发主管Nick Botwood博士评论道：“我们的首要任务是通过前沿的革新性药物解决肿瘤患者在抗击癌症中最迫切的需求，即获得长期生存。在CheckMate-017和CheckMate-057这两项关键研究中，Nivolumab组观察到的长期生存获益情况，印证了我们对这一愿景的承诺。这些数据也让我们进一步了解到Nivolumab给经治转移性非小细胞肺癌患者带来的价值，我们将继续探索Nivolumab单药治疗和Nivolumab与其他药物联合治疗在多种胸部肿瘤中的应用。”

参考资料：
[1] Astellas (ALPMY), Pfizer (PFE)'s prostate cancer drug hits late-stage trial goals
[2] Bristol-Myers advances new LAG-3 med relatlimab to fight PD-1 resistance
[3] Progression-Free survival data from Echo-202 trial of Incyte (INCY)’s epacadostat in combination with Keytruda (Pembrolizumab) underscore durability of response in patients with advanced melanoma
[4] AstraZeneca PLC (AZN) restores cancer drug hopes with impressive lung cancer data
[5] Bristol-Myers Squibb (BMY)'s drug combo wows, cuts kidney cancer death risk by 37%
[6] Kura Oncology rockets on Phase II head and neck cancer data
[7] Immune Design Corporation (IMDZ) Release: New randomized data from CMB305 + checkpoint inhibitor study demonstrate greater clinical benefit and immune response

[8] Bristol-Myers Squibb (BMY) Release: Two pivotal Opdivo (nivolumab) trials show three-year survival benefit in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer

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