作者：Usha B. Nair博士

BRCA1和BRCA2为肿瘤抑制基因，能够编码涉及DAN修复的蛋白质，目前已知这两种基因的突变能够导致乳腺癌。携带胚系BRCA1突变的患者多为年轻人，具有乳腺癌家族史，并且三种细胞表面蛋白：2型人类表皮生长因子受体（HER2）、雌激素受体和孕酮受体，均为阴性（三阴性）。

奥拉帕尼目前的适应症是携带胚系BRCA突变的复发性卵巢癌患者。此外，奥拉帕尼还显示对于携带胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者有效。（参考素材：1、2）目前已开展多项试验检测奥拉帕尼对于其他类型癌症的功效。

（参考素材：3）最近一项三期开放试验在新英格兰医学杂志上发表了奥拉帕尼对于携带胚系BRCA突变的晚期转移性乳腺癌患者治疗功效的试验结果。（参考素材：4）

该项研究由制药巨头阿斯利康资助，涉及302位成人患者，这些患者被随机分为两组：205人分配到奥拉帕尼组，97人被分配到标准治疗组，其中91人接受指定的治疗。所选的患者均患有转移性乳腺癌：有的为三阴性，有的为HER2阴性，但是雌激素受体为阳性，或者孕酮受体为阳性，有的两种激素受体均为阳性。

此外，这些患者均携带有害胚系BRCA突变，以前曾接受过不超过两种转移性化疗方案的治疗，器官和骨髓功能正常，至少有一个肿瘤病变能够接受治疗反应性评估。

奥拉帕尼组患者口服奥拉帕尼（300-毫克片剂），每日两次。标准治疗组患者接受三种药物中的一种：口服卡培他滨，静脉注射甲磺酸艾瑞布林（Eribulin mesylate），或静脉注射长春瑞滨。治疗持续进行，直至患者显示疾病进展迹象或不可接受的药物毒性。

监测的主要终点是无进展生存期——即从基线到影像检查（CT或MRI）发现疾病进展或直到患者死亡的时间。携带胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者的中位生存时间：奥拉帕尼治疗患者为7个月，而标准单一药物治疗患者为4.2个月。奥拉帕尼治疗患者的死亡或疾病进展风险比标准单药治疗患者低42%。

此外，奥拉帕尼组的治疗反应率为59.9%，而标准单药组为28.8%。与标准治疗组相比，奥拉帕尼组的严重不良事件较少，最常见的不良反应为恶心和贫血。该试验的严重缺陷之一是其开放标签性。但是在主要数据分析期间，评估人员并不知情，不知道每位患者接受治疗的类型。

显然，这些结果为那些接受蒽环类和紫杉烷类药物治疗之后缺乏治疗选项的三阴乳腺癌患者带来了希望。约80%的BRCA1突变乳腺癌为三阴乳腺癌，以后奥拉帕尼和其他PARP抑制剂可能成为这种乳腺癌亚型可行的治疗选项。对于转移性三阴乳腺癌患者而言，纳武单抗是一个好的治疗选项。

参考素材：

1、Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmaña J, Mitchell G, Fried G, Stemmer SM, Hubert A, Rosengarten O, Steiner M, Loman N, Bowen K, Fielding A, Domchek SM. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2728. Epub 2014 Nov 3. PubMed PMID: 25366685.

2、Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, Friedlander M, Arun B, Loman N, Schmutzler RK, Wardley A, Mitchell G, Earl H, Wickens M, Carmichael J. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6. Epub
2010 Jul 6. PubMed PMID: 20609467.

3、Clinical Studies involving Olaparib. ClinicalTrials.gov.

https://clinicaltrials.gov/ct2/resultscond=&term=olaparib&cntry1=&state1=&recrs=.Accessed August 20, 2017.

4、Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533. doi: 10.1056/NEJMoa1706450. Epub 2017 Jun 4. PubMed PMID: 28578601.

▌ 延伸阅读

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✈赴美病例：三阴性乳腺癌患者

一个持续治疗了10多年的三阴性乳腺癌患者，用她自身的经历告诉我们，精准个体化治疗方案亦有可能让三阴性乳癌患者治愈。

55岁的王女士（化名），2002年被诊断为右侧浸润性导管癌，腋下2/8淋巴结显示转移，病理分子特征显示为三阴性乳癌，但雄激素受体（AR）在原发灶和转移灶分别显示为强阳性及弥漫阳性。行全方位乳腺癌清除术后，患者接受了放化疗治疗。

7年后，患者复发，仍为三阴性乳癌。随后，患者接受了一些姑息化疗方案，包括卡培他滨（4个疗程后因冠脉痉挛停用），低剂量环磷酰胺和甲氨蝶呤（病情持续稳定5个月），低剂量依托泊苷（4个月后病情进展），长春瑞滨（一个疗程后病情进展），以及吉西他滨联合顺铂治疗了个5个疗程（有部分反应）。

随后，患者进行了右侧单纯乳房切除，左侧腋窝切除，3/12个左侧淋巴结有转移。之后，患者持续一年未进行任何治疗。

之后，因病情持续进展，患者进一步手术切除了复发的肿瘤，进行了放射治疗。在2012年又行4个疗程的艾布日林辅助化疗，然而疾病持续进展。

最终，临床医生依据最新的样本检查结果，肿瘤细胞100％呈AR 阳性（+），给予一个全新的临床治疗方案：雄激素受体拮抗剂（Bicalutamide 康士得，临床2期试验）单药治疗。治疗4个月后，依据RECIST（实体瘤的疗效评价标准）临床标准，患者获得完全缓解（如图）。

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