▌ 导语：
最近，两项独立的研究分别揭示了在常见脑瘤胶质母细胞瘤（glioma）和其他几种癌症中一种常见遗传突变的新作用，并以此提出了一种潜在的新癌症治疗策略。
虽然携带有一个IDH突变的低级别胶质母细胞瘤通常对化疗更加敏感，但也更容易复发，发展出更具侵袭性的肿瘤。
这两个独立的研究团队分别由美国国家癌症研究所（NCI）的Chun Zhang Yang博士和耶鲁大学（Yale University）的Ranjit Bindra教授领导。他们的目标就要弄清楚为什么带有IDH突变的胶质母细胞瘤对化疗更加敏感，以及是否可以通过加大这一敏感性来杀死更多的胶质瘤细胞。
▲Chun Zhang Yang博士（左）和Ranjit Bindra教授（右）
（图片来源：NCI和耶鲁大学）
最终，两个团队都发现，IDH突变削弱了胶质母细胞瘤细胞修复DNA的能力，这一弱点可以被PARP抑制剂进一步扩大。耶鲁大学的团队发现，PARP抑制剂能杀伤带有IDH突变的胶质母细胞瘤细胞，而对具有正常IDH基因的癌细胞则没有影响。NCI的团队则报道，PARP抑制剂可增强化疗对IDH突变癌细胞的毒性作用。耶鲁团队的结果发表在了《科学》子刊《Science Translational Medicine》上，而NCI团队则发文于《Cancer Research》杂志上。
▌ 增强DNA损伤
一些癌症疗法，如化疗和放疗，会损伤癌细胞的DNA。如果DNA损伤不够广泛，癌细胞可以将其修复并继续存活。然而，细胞修复DNA的能力有缺陷，那么癌细胞则可能无法恢复，从而走向死亡。
例如，在BRCA1或BRCA2基因中具有某些突变的卵巢癌细胞在DNA修复能力上就存在缺陷，这些细胞对PARP抑制剂特别敏感。Lynparza（olaparib）就是这样的一种PARP抑制剂药物，已被美国DNA批准用于治疗一些携带BRCA突变的卵巢癌患者。
现在，NCI和耶鲁大学的研究团队已经表明，IDH基因中的某些突变可能会被胶质母细胞瘤和某些其他癌症带来类似的治疗机会，就像BRCA突变对卵巢癌那样。这其实就是著名的合成致死（synthetic lethality）效应。
IDH1和IDH2本是参与细胞正常代谢的酶，可将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）。然而，在胶质母细胞瘤等肿瘤中，突变型的IDH酶获得了一项新的催化能力，能产生2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG对细胞可带来多方面的影响，尽管其与癌症发生的确切联系尚不清楚。这种赋予基因新功能的突变被称为“新效”（neomorphic）突变。
▲2-HG分子结构（图片来源：维基百科）
Ranjit Bindra教授的研究团队发现，数种携带IDH基因新效突变的癌细胞系的DNA修复能力存在显著缺陷。进一步的实验表明，2-HG可能是造成这种缺陷的原因。如果向具有正常IDH基因的癌细胞系添加2-HG，则可抑制其修复DNA的能力。
本身就已具有DNA修复缺陷的癌细胞，会对进一步阻断DNA修复的药物变得更加敏感。因此，耶鲁大学的研究人员用olaparib处理了人胶质母细胞瘤细胞，发现IDH1突变癌细胞确实对PARP抑制剂比IDH1基因无突变的细胞更敏感。在IDH1突变结直肠癌或宫颈癌异源移植肿瘤的小鼠实验中，olaparib减缓肿瘤的生长。然而，olaparib却不影响具有正常IDH基因的结肠癌或宫颈癌肿瘤。
▲Olaparib分子结构（图片来源：维基百科）
另一方面，当用IDH抑制剂处理IDH突变型结直肠癌或宫颈癌细胞系，以阻断IDH酶产生2-HG后，这些癌细胞的DNA修复能力得到恢复，从而不再对PARP抑制剂敏感。这一结果显示，要治疗具有新效IDH突变的肿瘤，PARP抑制剂可能比IDH抑制剂更有效。
值得指出的是，IDH抑制剂目前正在多项临床试验中被测试，作为IDH1突变胶质母细胞瘤患者的潜在治疗方案。对于许多癌症专家而言，阻断致癌基因几乎成了一种自然而然的治疗思路。由于IDH突变的作用就像致癌基因一样，所以阻断IDH酶的活性在之前被认为是一种可行的治疗方案。
“这些数据表明，正确的思路不在于要将所有的突变都抑制，而是要认识到某些突变会给癌细胞带来可以被利用的功能缺陷，”乔治城大学隆巴迪综合癌症中心（Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center）的负责人Louis Weiner博士评价道。
在AACR会议上，同样来自NCI的Yanxin Lu博士公布了类似的研究成果。他们发现，胶质母细胞瘤标准治疗药物temozolomide，当作用于IDH1突变胶质母细胞瘤细胞时，相比于具有正常IDH基因的癌细胞，能带来更多的DNA损伤和杀伤效果。此外，temozolomide和olaparib在杀伤IDH1突变胶质母细胞瘤细胞上具有显著的协同作用，能给癌细胞带来能大规模的DNA损伤。
▲Temozolomide分子结构（图片来源：维基百科）
“我们的研究揭示，这种联合疗法也许是低级别胶质母细胞瘤治疗的未来发展方向，”Chun Zhang Yang博士说道：“类似的联合治疗策略可能适用于具有DNA修复缺陷的其他癌症类型。”
▌ 临床试验正在进行
Ranjit Bindra教授和同事们目前正在着手开展一项由NCI资助的2期临床试验，以测试olaparib治疗带有新效IDH突变肿瘤的效果。除胶质母细胞瘤外，这种突变还存在与急性骨髓性白血病、肝癌、结直肠癌等癌症中。研究人员预计，招募患者的工作将于今年晚些时候开始，将通过DNA测序来筛选携带新效IDH突变的患者。
Ranjit Bindra教授希望，2-HG可以作为对PARP抑制剂治疗敏感的癌细胞的生物标志物。他们计划检测受试者肿瘤中的2-HG水平，以确定它们是否与对olaparib的反应具有相关性。
同时，Chun Zhang Yang博士及其在NCI的同事们正在设计测试temozolomide和olaparib联合治疗低级别胶质母细胞瘤患者的临床试验。
不过，尽管近80%的低级别胶质母细胞瘤患者具有新效IDH突变，但是olaparib是否能穿过血脑屏障，以到达这些胶质瘤呢？
可幸的是，在一项测试temozolomide和olaparib对复发性胶质母细胞瘤患者疗效的临床试验中，初步证据表明，olaparib可以进入某些胶质母细胞瘤。不过，olaparib是否能够进入低级别胶质瘤尚不得知。目前，这项由格拉斯哥大学（University of Glasgow）Anthony Chalmers教授领导的临床试验正在招募参加者。
参考资料：
[1] PARP Inhibitors May Be Effective in Brain, Other Cancers with IDH Mutations
[2] Wikipedia: Isocitrate dehydrogenase
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