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前沿 | Nature: 这个microRNA也许能治疗恶性神经肿瘤

导语:

神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是一种由未成熟神经元癌变而导致的肿瘤,多发生于五岁以下儿童。肾上腺是最常见的发病地点,此外腹、胸、颈部的神经元也是潜在的病灶位点。神经母细胞瘤虽可被治愈,可一旦肿瘤发展到晚期则会带来生命危险,且即便度过了难关也可能给患儿的身体和智力发育造成终生的损害。





▲LIN28B对let-7的抑制作用


关于该病的病因,人们长期以来了解得并不彻底。不过,一种叫做LIN28B的蛋白被发现可引发神经母细胞瘤,通过抑制对原癌基因MYCN具有下调作用的let-7 microRNA,导致MYCN的表达量升高。let-7是一种具有抑癌作用的microRNA家族,在许多种肿瘤中缺失。它有着高度的进化保守性,其13个成员的基因分布于9个不同的染色体上。


最近,波士顿儿童医院等机构的研究者发现,let-7在神经母细胞瘤发生中可能起着比LIN28B更为中心的作用,且导致其在肿瘤中“销声匿迹”的原因不只是LIN28B蛋白。这一成果发表在最新的《Nature》期刊上,为神经母细胞瘤的治疗提供了新的参考靶点。

原来,MYCN基因在作为let-7抑制对象的同时,本身也可以反过来阻断let-7的作用。当MYCN基因出现扩增突变后,其转录出的大量mRNA足以冲淡let-7的“存在感”,使其在肿瘤细胞中的活动受到极大地限制。这一过程是完全独立于LIN28B蛋白的。

“25%的神经母细胞瘤患儿携带MYCN基因扩增突变,这些患儿的预后往往是最差的,”文章的第一作者、波士顿儿童医院的John T. Powers博士说道:“长久以来,神经母细胞瘤研究领域的一个大问题便是‘为什么会有这么多的MYCN mRNA’。现在我们知道,如此巨量mRNA足以冲淡let-7的影响。”

此外,研究者还发现,let-7基因的缺失突变可以引发神经母细胞瘤。不仅如此,在参与该研究的202名神经母细胞瘤患者中,凡是带有let-7缺失突变的患者几乎都不会出现MYCN基因的异常扩增。这说明,二者是完全相互独立,甚至带有一型互斥性的致癌机理。

研究者认为,人为上调let-7水平可作为一种低副作用的神经母细胞瘤新型治疗思路,并可能同样适用于出现let-7缺失的其他肿瘤类型。let-7 microRNA本身甚至就可以作为抗肿瘤药物,只要人们能找到有效的递送方法。另一方面,LIN28B、MYCN、let-7三者也有望用于神经母细胞瘤的诊断,并为该病的个体化治疗提供基础。此外,这一结果还表明,目前的神经母细胞瘤小鼠模型仍有待改进,因为没有反映let-7 microRNA在该肿瘤中的情形。

“我们发现,let-7的抑制在神经母细胞瘤的发生中发挥了关键角色,” John T. Powers博士说道:“这是如此的关键,以至于该肿瘤需要演化出至少三种手段以实现它。”

参考资料:
[1] Loss of a microRNA family, let-7, found key in neuroblastoma
[2] Multiple mechanisms disrupt the let-7 microRNA family in neuroblastoma
[3] The role of let-7 in cell differentiation and cancer
[4] LIN28B induces neuroblastoma and enhances MYCN levels via let-7 suppression

[5] Wikipedia: Neuroblastoma


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