▌ 导语
据大通福克斯美国会诊中心（CMAA）了解：癌症科学家面临的一个紧迫的问题是：为什么免疫疗法对一些病例取得了极佳的效果，但是却不能帮助大多数患者。现在，来自丹娜法伯癌症研究院的两个研究小组已经发现了影响癌细胞耐受或响应免疫检查点抑制剂的基因机制。最新相关资讯信息，大通福克斯美国会诊中心（CMAA）将持续为您报道。
他们的研究成果已经在发表于Science杂志的两篇文章中进行了详细的阐述。
第一篇报告着重介绍了检查点抑制剂用于晚期肾癌患者治疗的临床试验，作者是来自丹娜法伯癌症研究院和哈佛-麻省理工大学Broad研究所的科学家，主要作者是丹娜法伯癌症研究院和哈佛-麻省理工大学Broad研究所的Eliezer Van Allen医生和丹娜法伯泌尿生殖肿瘤Lank中心的Toni Choueiri医生。
第二篇报告阐述了黑色素瘤细胞对于免疫疗法的耐受机制，作者是丹娜法伯癌症免疫疗法研究中心主任Kai Wucherpfennig医生和丹娜法伯的Shirley Liu博士。
这两个研究小组发现对于免疫检查点阻滞的耐受主要由一组调节DNA在细胞中包裹方式的蛋白的变化控制。这一组蛋白质称作染色质改构复合物，即所谓的SWI/SNF；它的组分由不同的基因编码，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的工作是打开被紧紧缠绕的DNA片段，以便其蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因生成蛋白。
为什么某些晚期转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的患者能够获益于阻滞PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗——有时功效持久，但其他患者却不能受益？Van Allen和Choueiri领导的研究人员揭开了谜底。
研究人员发现，肾透明细胞癌不同于其他对于免疫疗法反应良好的癌症，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌和特殊类型的结直肠癌。后者的细胞包含许多DNA突变，这些突变可以产生独特的“新生抗原”，帮助患者的免疫系统识别和抗击癌症，并且使癌细胞的“微环境”易于接受抗击肿瘤的T细胞。相反，肾透明细胞癌的细胞含有的突变很少，而一些晚期、转移性癌症的患者对于免疫疗法反应良好。
为了了解肾透明细胞癌影响免疫疗法的反应或耐受性的其他特点，研究人员采用全外显子组DNA测序分析35位参加检查点阻滞剂纳武单抗（Opdivo®）临床试验的患者的肿瘤样本。他们还分析了来自其他63位采用类似药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者的样本。
PRBM1基因功能的丧失引起癌细胞其他基因表达的增强，其中包括称作IL6/JAK-STAT3的基因通路，这对免疫系统产生了刺激作用。
但是他们的发现还没有直接导致对于免疫疗法反应的测试，Choueiri说：“我们计划在大型的随机对照试验中观察这些特殊的基因变异，我们希望有一天这些发现可以推动针对这些变异的前瞻性临床试验的开展。”
在第二篇报告中，Wucherpfennig领导的科学家从不同角度分析了该问题。他们采用基因剪辑CRISPR/Cas9技术筛选黑色素瘤细胞使肿瘤免于被免疫T细胞杀死的基因，这些基因是免疫系统对抗感染和癌细胞的主要角色。
该项研究找到约100个基因，这些基因似乎能够控制黑色素瘤细胞抵御T细胞。这些基因失活后，癌细胞对于T细胞的杀伤力变得更为敏感。Wucherpfennig团队缩小了基因范围，发现SWI/SNF染色质改构复合物的PBAF亚型——Van Allen和Choueiri团队在肾癌细胞研究中发现的同一组蛋白——涉及免疫T细胞的耐受性。
大通福克斯美国会诊中心（CMAA）是一家专注于为中国患者提供美国高端精准医疗咨询和服务的专业机构。自成立至今，已经为许许多多的中国患者提供了这样的服务，不仅让他们体会到了高端的，专业的服务，而且接受了精准的，个体化的治疗。最重要的是，通过中心提供的服务，很多病人获得了满意的，甚至是超越他们期望的治疗效果。
据大通福克斯美国会诊中心（CMAA）了解：癌症科学家面临的一个紧迫的问题是：为什么免疫疗法对一些病例取得了极佳的效果，但是却不能帮助大多数患者。现在，来自丹娜法伯癌症研究院的两个研究小组已经发现了影响癌细胞耐受或响应免疫检查点抑制剂的基因机制。最新相关资讯信息，大通福克斯美国会诊中心（CMAA）将持续为您报道。
他们的研究成果已经在发表于Science杂志的两篇文章中进行了详细的阐述。
第一篇报告着重介绍了检查点抑制剂用于晚期肾癌患者治疗的临床试验，作者是来自丹娜法伯癌症研究院和哈佛-麻省理工大学Broad研究所的科学家，主要作者是丹娜法伯癌症研究院和哈佛-麻省理工大学Broad研究所的Eliezer Van Allen医生和丹娜法伯泌尿生殖肿瘤Lank中心的Toni Choueiri医生。
第二篇报告阐述了黑色素瘤细胞对于免疫疗法的耐受机制，作者是丹娜法伯癌症免疫疗法研究中心主任Kai Wucherpfennig医生和丹娜法伯的Shirley Liu博士。
这两个研究小组发现对于免疫检查点阻滞的耐受主要由一组调节DNA在细胞中包裹方式的蛋白的变化控制。这一组蛋白质称作染色质改构复合物，即所谓的SWI/SNF；它的组分由不同的基因编码，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的工作是打开被紧紧缠绕的DNA片段，以便其蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因生成蛋白。
为什么某些晚期转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的患者能够获益于阻滞PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗——有时功效持久，但其他患者却不能受益？Van Allen和Choueiri领导的研究人员揭开了谜底。
研究人员发现，肾透明细胞癌不同于其他对于免疫疗法反应良好的癌症，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌和特殊类型的结直肠癌。后者的细胞包含许多DNA突变，这些突变可以产生独特的“新生抗原”，帮助患者的免疫系统识别和抗击癌症，并且使癌细胞的“微环境”易于接受抗击肿瘤的T细胞。相反，肾透明细胞癌的细胞含有的突变很少，而一些晚期、转移性癌症的患者对于免疫疗法反应良好。
为了了解肾透明细胞癌影响免疫疗法的反应或耐受性的其他特点，研究人员采用全外显子组DNA测序分析35位参加检查点阻滞剂纳武单抗（Opdivo®）临床试验的患者的肿瘤样本。他们还分析了来自其他63位采用类似药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者的样本。
PRBM1基因功能的丧失引起癌细胞其他基因表达的增强，其中包括称作IL6/JAK-STAT3的基因通路，这对免疫系统产生了刺激作用。
但是他们的发现还没有直接导致对于免疫疗法反应的测试，Choueiri说：“我们计划在大型的随机对照试验中观察这些特殊的基因变异，我们希望有一天这些发现可以推动针对这些变异的前瞻性临床试验的开展。”
在第二篇报告中，Wucherpfennig领导的科学家从不同角度分析了该问题。他们采用基因剪辑CRISPR/Cas9技术筛选黑色素瘤细胞使肿瘤免于被免疫T细胞杀死的基因，这些基因是免疫系统对抗感染和癌细胞的主要角色。
该项研究找到约100个基因，这些基因似乎能够控制黑色素瘤细胞抵御T细胞。这些基因失活后，癌细胞对于T细胞的杀伤力变得更为敏感。Wucherpfennig团队缩小了基因范围，发现SWI/SNF染色质改构复合物的PBAF亚型——Van Allen和Choueiri团队在肾癌细胞研究中发现的同一组蛋白——涉及免疫T细胞的耐受性。
当PRBM1基因在试验中被敲除后，黑色素瘤细胞变得对于T细胞产生的γ干扰素更加敏感——产生信号分子吸引更多的抗肿瘤T细胞进入肿瘤。PBAF复合物中的两个群体基因——ARID2 和 BRD7——也被发现在其他癌症中发生突变，这些癌症，像缺少ARID2功能的黑色素瘤，可能对于检查点阻滞剂的反应更好。
研究人员表示。这些基因的蛋白质产物，“代表免疫疗法的靶点，因为失活的突变会使肿瘤细胞对于T细胞发起的攻击更加敏感。”报告作者指出。找到改变这些靶向分析的方法，“可以扩大免疫疗法的获益人群，其中包括迄今对于免疫疗法难于治疗的癌症。”他们补充说道。
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