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盘点 | 肝脏疾病领域研究进展汇总

T细胞免疫疗法有望控制慢性乙肝

新加坡Lion TCR公司与德国汉堡大学医学中心(University Medical Center Hambourg)合作,开发出用T细胞免疫疗法控制慢性乙型肝炎(CHB)感染的技术。论文发表在《Journal of Clinical Investigation 》杂志上。



乙型肝炎是肝脏受到病毒感染的疾病。全球有超过2.5亿人是CHB患者,每年约有100万人死于CHB相关疾病。CHB能逃避免疫系统攻击的原因之一,是由于针对乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)的特异性T细胞应答具有严重的数量和功能缺陷。恢复对HBV特异性的T细胞的功能,是清除CHB病毒的决定性因素。该研究团队用分子生物学技术来修饰患者的T细胞,使用mRNA转导来设计出瞬时对HBV特异性的TCR重定向T细胞(Transient HBV specific TCR-redirected T cells)作为抗CHB的新治疗策略。将其注入患者体内时,TCR重定向的T淋巴细胞就能在肝细胞中发现和识别乙型肝炎病毒,并对其进行抑制或清除。

这项研究成果为控制HBV感染提供了潜在的解决方案,有可能完全清除HBV病毒,并可能治愈CHB。

实验药物有望逆转肥胖相关性肝病
肥胖通常导致非酒精性脂肪性肝病,估计显示,仅美国就有6400万人患有这种疾病。患有该病最严重的个体称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),症状包括炎症和肝细胞损伤,NASH可导致瘢痕,肝硬化和肝癌。除了减肥,目前尚无其他治疗方案。而由罗彻斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)开发的一种药物可以保护小鼠免受由饮食导致的非酒精性脂肪性肝病。


▲高脂高糖高胆固醇饮食会导致非酒精性肝脏疾病

该研究团队近日在《JCI Insights》杂志发表的文章中,一种称为“URMC-099”的药物能在食用高糖、高脂肪和高胆固醇食物的动物中逆转肝脏炎症、损伤和疤痕。这种饮食是为了复制西方快餐饮食结构,重现人类非酒精性脂肪肝病的特征。吃大量的脂肪和含糖食物会引发肝脏炎症,身体会通过发送免疫细胞来抵消这种威胁。不幸的是,免疫反应可能会失控,反而造成更多的炎症,进一步损害肝脏。而由罗彻斯特大学的Harris A. Gelbard博士发明的URMC-099能将免疫反应调回正常水平。“URMC-099似乎能恢复免疫细胞和肝细胞之间的平衡,结束持续性炎症的恶性循环,“Gelbard博士说,“这药物能降低免疫反应的强度,使肝脏恢复正常功能。”

Gelbard博士与梅奥诊所(Mayo Clinic)和辛辛那提大学(University of Cincinnati)的科学家合作开展了动物实验,他们为老鼠提供了高脂肪、高糖和高胆固醇饮食六周。在服用这种饮食的五个半星期后,有一半的小鼠接受了URMC-099,另一半接受了安慰剂。与安慰剂处理的小鼠相比,给予药物的小鼠具有较少的免疫相关炎症和较少的肝损伤和纤维化,并且没有出现任何强烈的副作用。该药物耐受性良好,研究团队计划进一步测试,将URMC-099转化为早期人体试验。

艾伯维治疗所有6种慢性丙肝亚型的新药获得FDA批准
艾伯维(AbbVie)近日宣布,其丙肝新药Mavyret(glecaprevir/pibrentasvir)获得FDA批准,用于治疗所有6种亚型的慢性丙肝患者。

据世界卫生组织统计,全球约有7100万名丙肝患者,这种传染性疾病会引发肝脏炎症,让肝脏失去正常功能或是衰竭。一部分慢性丙肝患者还会出现肝癌等严重症状,甚至导致死亡。从病毒本身的基因型来区分,丙肝一共有6种亚型。知道患者患有哪种类型的丙肝,是正确治疗的关键。近来,有不少可治疗所有6种亚型丙肝的泛基因型新药陆续出炉。Mavyret也是这样的药物。它有两种主要组分,其一是用于抑制NS3/4A蛋白酶的glecaprevir;另一个是抑制NS5A 的pibrentasvir。这款新药每日只需服用一次,且不需要额外使用利巴韦林(ribavirin),就能起到治疗效果。美国有高达95%的丙肝患者可能符合Mavyret治疗的标准。之前,这款新药曾获得美国FDA的突破性疗法认定,以及优先审评资格。


▲Mavyret主要成分glecaprevir(左)与pibrentasvir(右)的分子结构式

在一项约有2300名患者参与的大型临床试验中,Mavyret的安全性与疗效得到了评估。研究人员发现,接受Mavyret治疗的患者在治疗结束后的12周,血液中无法检测到病毒存在的患者比例高达92%-100%!而治疗后12周有持续病毒学应答(SVR12)的患者则被认为是治愈了丙肝。 “Mavyret让医生与患者有了全新的治疗方案。它高度有效,有潜力在短短8周之内治愈大部分丙肝患者,而不用考虑病毒的基因型,”艾伯维的研发执行副总裁兼首席科学官Michael Severino博士说。

日本研究者发现肝细胞保持平衡的关键
人体器官要保持稳定状态并正常发挥功能,其中的细胞的增殖或死亡的速率需要相等。当有损伤或者感染发生时,器官必须调节这个平衡。然而,人们并不完全了解平衡调节的机制。对于功能是给身体排毒的肝脏来说,特别容易出现平衡被打扰的状况。关于肝脏是如何保持平衡的,近日有了新发现。由东京医学与牙医大学(Tokyo Medical and Dental University,TMDU)主导的研究团队发现了一种名为YAP的分子,它能根据是否存在损伤,决定肝细胞是否增殖或者被清除,研究成果近日刊登在《Nature Communications》杂志上。

▲YAP依赖性肝脏大小和质量控制(图片来源:TMDU)

TMDU的研究者将不同形式的YAP基因引入小鼠肝脏进行研究。据之前的研究报道,YAP的活化形式通常会进入肝细胞核,在其中,它能促进跟肝细胞增殖相关基因的表达。该论文中研究者发现,细胞的命运实际上是取决于引入YAP的手段是使用液压( hydraulic pressure )还是病毒载体,他们发现,实际上是由液压本身引起的损伤导致了这种差异。“当我们怀疑细胞损伤是决定YAP对肝细胞的影响的关键因素时,我们利用了仅损害特定肝细胞类型的有毒化学物质,分析了哪种类型的肝损伤能让YAP诱导细胞被清除而非增殖,”论文通讯作者Hiroshi Nishina博士说:“我们发现,当受损的是肝细胞和肝窦内皮细胞时,YAP会诱导其被清除。“该研究显示,YAP在肝脏细胞损伤时被激活,导致这些细胞迁移到肝脏中的特殊血管。在其中它们经历细胞凋亡,并被Kupffer细胞吞噬和降解,Kupffer细胞是肝脏特异性免疫细胞。

文章共同作者Norio Miyamura博士说:“这个发现显示了肝脏是如何有效地调节自身的大小和功能。如果缺少这样的平衡机制,肝脏会更容易肿大或者发生癌变。”

参考资料:
[1] Breakthrough immunotherapy for Chronic Hepatitis B virus infection
[2] Of mice and cheeseburgers: Experimental drug reverses obesity-related liver disease
[3] Enanta Pharmaceuticals, Inc. announces U.S. FDA approval of AbbVie (ABBV)’s MAVYRET (Glecaprevir/Pibrentasvir) for the treatment of chronic Hepatitis C in all major genotypes (GT1-6) in as little as 8 weeks

[4] Molecule's role in maintaining liver size and function revealed


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