乳腺癌和肺癌仍然是世界上导致女性因癌症而死亡的两个最主要的原因。因为降低这两种癌症高死亡率方面的进展有限,患者们迫切需要新的药物和防治策略。
BET家族蛋白能够通过蛋白中的溴结构域与乙酰化的染色质结合,从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。目前有的BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。
密西根州立大学(Michigan State University)药理与毒理学系的副教授Karen Liby博士率领的研究团队发现,抑制BET家族蛋白功能的I-BET-762小分子抑制剂能够在肿瘤细胞和免疫细胞中抑制包括c-Myc,pSTAT3和pERK在内的多个与癌症发生相关的重要基因的表达。这不但导致了肿瘤细胞增生的停滞,而且改变了肿瘤微环境中免疫细胞种群的分布。在乳腺癌和肺癌小鼠模型中,I-BET-762 都可以显著推迟肿瘤的发展。
VAT分泌的FGF-2能够刺激上皮细胞的癌变,而Bernard博士率领的研究团队发现携带VAT的小鼠的表皮组织中c-Myc表达水平升高。基于I-BET-762降低肿瘤细胞中c-Myc基因表达的功能,研究人员决定检测它能否抑制VAT和FGF-2导致的细胞癌变。
实验结果表明在VAT激发癌变的细胞培养模型和FGF-2激发癌变的小鼠模型中,I-BET-762能够显著降低VAT和FGF-2引发的细胞癌变并且在几种皮肤和乳腺上皮细胞系中抑制VAT引发的c-Myc基因表达。
虽然I-BET-762只能显著推迟而不能完全防止脂肪组织引发的癌变,但是这些研究表明从表观遗传学角度来阻断肥胖与癌症之间联系的可行性。由于BET家族蛋白只是多种表观遗传因子之一,有理由相信靶向其它表观遗传机制的单一或组合疗法,可能更有效地阻断肥胖与癌症之间的联系。鉴于肥胖症在世界范围的流行程度和它对癌症发生的作用,这项研究将为防治众多高危患者的癌症发生带来重大影响。
[1] Preclinical study shines a light on BET inhibitors’ potential to prevent obesity-related cancer growth
[2] Promising drug may stop cancer-causing gene in its tracks
[3] A BET Bromodomain Inhibitor Suppresses Adiposity-Associated Malignant Transformation[4] Chemoprevention of Preclinical Breast and Lung Cancer with the Bromodomain Inhibitor I-BET 762
[5] 转自药明康德
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